Les inhibiteurs du Bcr-Abl et du c-kit

L'imatinib (Glivec™ et génériques)

LA MOLÉCULE

Le Glivec™ est un inhibiteur relativement spécifique de la tyrosine kinase.
Il bloque l’activité
de quatre enzymes appelées kinases : le Bcr , le Bcr-Abl , le c-kit ou CD-117 et le récepteur du facteur plaquettaire de croissance, PDGF
qui en retour bloque l'activité des cellules porteuses de la mutation Bcr-Abl+. C’est la mutation spécifique de la leucémie myéloïde chronique et de certaines leucémies aiguës lymphoblastiques.
C'est donc un médicament qui s’attaque au désordre entraîné par le chromosome Philadelphie. Cette molécule constitue le traitement de référence de la leucémie myéloïde chronique .


EN PRATIQUE...

Son efficacité

Le Glivec™ permet d’obtenir des réponses complètes cliniques et hématologiques et dans plus de 30 % des cas une réponse cytogénétique pour le traitementr des leucémies myéloïdes chroniques.
Il est aussi actif, en association avec la chimiothérapie pour le traitement de certaines leucémies aiguës avec présence du chromosome Philadelphie (Ph+)..

Le Glivec™ est aussi actif sur forme rare de cancer du tube digestif désignée sous le terme de tumeurs gastro-intestinales stromales ou GIST ( GastroIntestinal Stromal Tumor ) .

Ce médicament pourrait, en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie, être utile dans le traitement de certains autres types de cancers.

Ses indications en hématologie

La leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (BCR-ABL) positive (Ph+)

  • Nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention (enfants et adultes).
  • En phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique (enfants et adultes).

La leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+)

  • Nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
  • LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.

 

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor)
Syndrome hyperéosinophilique à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRalpha.

Ses indications en dehors de l'hématologie

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastro-intestinal stromal tumors) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques  et en traitement adjuvant des patients présentant un risque significatif de rechute après résection
Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable en rechute et/ou métastatique

Sa posologie

Le médicament se présente sous forme de capsules dosées à 100 ou 400 mg.
La dose quotidienne est de 400 ou 600 mg par jour en une seule prise au cours d'un repas

Sa tolérance…

Un effet indésirable particulier de l'imatinib est la rétention hydrique avec œdèmes, ascite, épanchement pleural, augmentation de poids… Il présente, aussi, une toxicité hématologique en relation avec son mode d’action : leucopénie, neutropénie et thrombopénie.

Des molécules actives lorsque les cellules deviennent résistantes au Glivec™....

LE DASATINIB (SPRYCEL™)

C’est une molécule proche du Glivec™

C’est un inhibiteur plus spécifique de la tyrosine kinase. Il est actif par voie orale à la dose de 100 mg, en une seule prise par jour,  en phase chronique et à 140 mg deux fois par jour, en phase d’accélération ou en phase blastique.

Ce médicament permet d’obtenir environ 90 % de réponses hématologiques complètes et 50 % de réponses cytogéniques complètes.
Un essai récemment, en première ligne et portant sur 519 patients, publié dans The New England Journal of Medicine, a démontré le potentiel de cette molécule de seconde génération comme traitement de première ligne.

Ses indications

La leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
La LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate.
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

Sa tolérance

Elle est comparable à celle du Glivec™ avec une toxicité hématologique et des cas d’épanchements pleuraux (pleurésies).

LE NILOTINIB (TASIGNA™)

De quoi s’agit-il ?

C’est un autre analogue du Glivec™ pour le traitement des LMC réfractaires au Glivec™ (médicament sans effet pour des doses > 600 mg par jour). Il est actif par voie orale à deux prises journalières).

Les premiers résultats, chez des patients réfractaires au Glivec™ révèlent, à 6 mois, 77 % de réponses hématologiques complètes et 32 % de réponses cytogéniques complètes.
Les résultats d'un second grand essai, en première ligne de traitement, portant sur 846 patients et récemment publié, aussi, dans The New England Journal of Medicine , ont démontré le potentiel de cette molécule. Ce médicament est capable d'induire 44 % de réponses moléculaires majeures.

Ses indications

Leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée (dose de 150 mg et 200 mg)
LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistant ou intolérant à un traitement antérieur incluant l'imatinib (dose de 200 mg) Les données d'efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.

Sa tolérance

Elle est en général bonne et proche de celle du Sprycel™.
Il existe néanmoins une toxicité hématologique (neutropénie 48 % ; thrombopénie 48 %) ainsi que des cas (27 %) d’épanchements pleuraux (pleurésies).

Les "derniers nés"...

LE BOSUTINIB (BOSULIF™)

Son mode d'action

C' est un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde génération et de la SRC kinase, souvent surexprimée en cas de résistance à l'imatinib.

Son indication en France


C'est un médicament de seconde intention pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif en phase chronique, en phase accélérée et en crise blastique précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriées.
Il est actif par voie orale à la dose de 500 mg en prise unique au cours d'un repas.

Sa tolérance

Elle est acceptable mais de la diarrhée, des nausées ou des vomissements, des problèmes dermatologiques, de la fatigue peuvent être rencontrés.
Les investigateurs ont observé lors des essais thérapeutiques, des cas de thrombocytopénie (25 %), de neutropénie (17 %) et d'anémie (12 %) de grade 3 ou 4.

LE PONATINIB (ICLUSIG™)

Son mode d'action


C'est un inhibiteur de seconde génération actif par voie orale.

Ses indications 


lLeucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I

Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib ; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I .

Sa posologie 

La posologie est de 45 mg une fois par jour.
Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste.

Mise à jour

1er mai 2020