De l'EGFR

Deux familles de médicaments

LES ANTICORPS MONOCLONAUX ACTIFS PAR VOIE INJECTABLE 

Les anticorps monoclonaux  sont de grosses molécules actives par voie injectable. Ils bloquent le domaine extra-cellulaire du récepteur et provoquent son internalisation dans la cellule. On pourrait, par analogie, dire qu’ils bouchent le trou de serrure ou font disparaître la serrure…. Il s’agit, par exemple, du :

  • Trastuzumab (Herceptin™), un anticorps dirigé contre le récepteur HER2
  • Cétuximab (Erbitux™), un anticorps dirigé vers le récepteur EGFR

 

LES PETITES MOLÉCULES INHIBITRICES DE LA TYROSINE KINASE ACTIVES PAR VOIE ORALE

Ce sont des petites molécules chimiques actives par voie orale et qui agissent sur le domaine intracellulaire du récepteur. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase bloquent, à l’intérieur de la cellule, une enzyme qui est associée au récepteur de l’EGF. Elles demeurent actives lorsqu’un ligand est fixé sur le récepteur. Pour reprendre l’image précédente, ils empêchent la clé de bouger le pêne de la serrure et la porte ainsi ne peut plus s'ouvrir.

Au cours des années 1970...

La génistéine, extraite du soja, fut le premier composé sélectionné par criblage, à montrer une activité inhibitrice de la kinase associé au récepteur de l'EGFR. Par la suite, certains composés naturels ont montré leur capacité à inhiber l'activité de kinases in vitro de certaines cellules comme la staurosponine ou la quercetine.
En dépit d'une bonne sélectivité et spécificité sur des récepteurs à tyrosine kinase (RTK) isolés, ces molécules se sont révélées par la suite être inactives en clinique.

A la fin des années 1980...

Les chercheurs sont parvenus à synthétiser des analogues structuraux de ces composés naturels pour avoir des molécules actives in vivo . Cette recherche à permis la synthèse du Glivec™ .

À partir des années 1990...

La découverte d'une nouvelle classe inhibant les tyrosines kinases, les 4-anilino-quinazoline a permis la mise au point de nombreuses molécules actives.
Plusieurs  molécules, en « inib », sont maintenant commercialisées dont, par exemple, l'erlotinib ou Tarceva™, le géfitinib ou Iressa™, l'afatinib et le lapatinib ou Tykerb/Tyverb™.

Les anticorps monoclonaux contre l'EGFR

LE CETUXIMAB (ERBITUX™)

Ce que c’est…

C’est un anticorps monoclonal chimérique (d’où le suffixe ximab ) de la catégorie des immunoglobulines IgG1 qui cible le récepteur de l’EGFR ou ErbB1, HER1.
L’anticorps monoclonal inhibe la capacité de l’EGFR à stimuler l'activation de la tyrosine kinase. Ce blocage entraîne une inhibition de la croissance tumorale en entravant les effets de l'activation du récepteur EGFR, notamment l'invasion tumorale et les métastases, la réparation cellulaire et l'angiogenèse.

Son efficacité

Ce médicament représente une avancée importante dans le traitement de certains cancers ORL et des cancers colorectaux métastatiques.
Dans cette dernière indication, Erbitux™ ralentit la progression de la maladie de plus de 4 mois et réduit la taille des tumeurs d'au moins 50 % chez 23 % des sujets. De plus, les équipes de recherche ont observé la stabilisation ou l'amélioration de l'état plus de la moitié des patients.

Les indications officielles

Traitement du cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) :

  • En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan
  • En association au FOLFOX, en première ligne
  • En monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotécan et en cas d'intolérance à l'irinotécan.

Traitement de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou en association avec :

  • La radiothérapie en cas de maladie localement avancée,
  • La chimiothérapie à base de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique

 

En pratique…

C’est un médicament qui s’administre en perfusion de 400 mg/m² puis à 250 mg/m² toutes les semaines.
Sa tolérance est, en général, bonne. On peut, cependant observer des éruptions cutanées rappelant des poussées d’acné, des modifications des ongles et des cheveux.


LE PANITUMUMAB (VECTIBIX™)

Généralités

C’est un anticorps monoclonal humain, d’où le suffixe mumab , bâti à partir d’une immunoglobuline de type IgG2, donc mais dénué d’activité ADCC. Il est produit par génie génétique et dirigé contre l'EGFR.

Les indications officielles 

Le Vectibix TM est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR et présentant le gène KRAS non muté (type sauvage), après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Son administration 

Il s’administre en perfusion intraveineuse de 60 minutes. La dose recommandée est de 6 mg/kg tous les 14 jours.

La tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares, seront, de toute façon, anticipés par l’équipe soignante. Il peut s’agir : d’éruptions cutanées (rash), des diarrhées, un état de fatigue et des réactions lors de l’injection du médicament.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) associée à l’EGFR : les inibs

L'ERLOTINIB (TARCEVA™)

Ce que c’est…
 
L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur de type 1 du facteur de croissance épidermique humain EGFR. Il bloque la phosphorylation intracellulaire de l’HER1/EGFR. Ce récepteur est exprimé à la surface des cellules normales et peut être surexprimé pour les cellules malignes. 
 
Les indications homologuées
 
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
  • Première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.
  • En switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques chez les patients avec mutations activatrices de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.
  • Seconde ligne pour les formes localement avancées ou métastatiques et en dernier ressort chez les patients avec des tumeurs sans mutations activatrices de l'EGFR, 


Cancer du pancréas

  • En association à la gemcitabine dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.

 

En pratique… 

La posologie quotidienne de Tarceva™ est de 150 mg, à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
Les effets secondaires sont, le plus souvent, assez faciles à contrôler, mais peuvent être assez handicapants car il s'agit d'un traitement souvent prolongé. On peut observer des diarrhées, des éruptions cutanées de durée variable, pouvant intéresser tout le corps, parfois véritable acné du visage et du corps, plus rarement, des céphalées, des mucites.

LE GEFITINIB (IRESSA™)

La molécule

Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique.
Ce traitement n'est utile que pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR. Aucune activité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l'EGFR.

L'indications homologuée 

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK.

La tolérance

Les problèmes dermatologiques sont habituels et communs à cette classe de médicaments.

LE TAGRISSO™ (OSIMERTINIB) 

En bref 

C'est un inhibiteur de tyrosine kinase irréversible de 3ème génération actif sur l’EGFR et la mutation de résistance T790M.
Cette molécule demeure active chez certains malades présentant des mutation de l'EGFR.

 
Les indications homologuées
 
En monothérapie, il est indiqué dans :le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) en première ligne pour les formes localement avancées ou métastatiques avec mutations activatrices du récepteur de l'EGFR et en cas de mutation EGFRT790M.

Les effets secondaires de cette classe de médicaments

LE CONTEXTE

Le traitement en monothérapie par le tratuzumab (Herceptin
™) n’entraine que peu ou pas d’effets secondaires cutanés. A l'opposé, les problèmes cutanés sont assez nombreux avec les médicaments anti-EGFR.
Plusieurs explications ont été avancées pour expliquer cette différence. Les kératinocytes cutanés expriment de manière concomitante l’EGFR et l’HER2 mais l’intensité de leur expression est différente. L
'HER-2 est faiblement exprimé par les kératinocytes basaux alors que l’EGFR y est fortement exprimé ainsi que sur les kératinocytes des infundibulums folliculaires. Ceci explique probablement en partie l’absence de modification cutanée sous anti-HER2. De plus, l’EGFR joue un rôle important dans les mécanismes contrôlant l’homéostasie de la peau, alors que l’HER-2 est moins impliqué dans ces phénomènes.

LES EFFETS SECONDAIRES

Leur tolérance de ces médicaments est, en général, bonne. Néanmoins, on peut observer, fréquemment  les effets secondaires dermatologiques, souvent "annonciateurs" d'unne efficacité clinique :

  • Des éruptions cutanées, à type de folliculite, rappelant l'acné
  • Une sécheresse cutanée ou xérose
  • Des modifications des ongles (paronychies ou périonyxis) survenant après un mois de traitement, chez 10 à 25 % des patients
  • Une modification des cheveux peut survenir tardivement après trois à quatre mois de traitement qui est surtout observée avec l’erlotinib. Il peut s'agir d'une alopécie avec une chute des cheveux sur les golfes temporaux et sur le vertex mimant une alopécie androgénique, qui s’accompagne d’une modification de la texture des cheveux qui deviennent duveteux (fins, fragiles), bouclés, difficiles à coiffer
  • Un duvet du visage peut apparaître tardivement, principalement avec l’erlotinib et disparaît à l’arrêt du traitement. On peut vous proposer une épilation à la cire ou éventuellement au laser
  • Des mucites, avec aphtes et ulcérations ponctiformes de la muqueuse buccale et nasale sont très rarement décrites avec le géfitinib, l’erlotininb et le cétuximab. Des soins locaux antiseptiques en bains de bouche sont suffisants pour contrôler les symptômes.

En résumé

 

 

Type 

Molécules

Cibles

Indications

Anticorps monoclonaux

Herceptin™

Erbitux™

Vectibis™

Lymphocid™

Erb-B2

EGFR

EGFR

EGFR

Sein, estomac

Côlon , ORL

Côlon

Lymphomes

Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)

Tarceva™

Iressa ™

Tykerb™

Gilotrif™

EGFR

EGFR

EGFR/Erb-B2

EGFR/Erb-B2

Poumon, pancréas

Poumon

Sein, poumon

Poumon

 

Mise à jour

30 avril 2020