Les inhibiteurs du VEGF

Le VEGF une cible de choix...

POURQUOI CETTE CIBLE ?

La croissance des tumeurs dépend de leur capacité de stimuler la création de nouveaux vaisseaux ou angiogenèse.
Les récepteurs du facteur de croissance vasculaire VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor) sont des acteurs très importants pour l’angiogenèse et constituent une cible très intéressante pour le traitement des tumeurs solides. De plus, dans un grand nombre de tumeurs, ils sont surexprimés.

COMMENT ATTEINDRE CETTE CIBLE ?

Les recherches fondamentales sur ce récepteur et ses voies de transduction intracellulaires ont donné naissance à deux types de médicaments.

Les anticorps monoclonaux

Les inhibiteurs du VEGF, bloquent les facteurs de croissance à l'extérieur de la cellule, comme le VEGF-trap
Les inhibiteurs du VEGFR bloquent le domaine extracellulaire du récepteur. On pourrait par analogie dire qu’ils bouchent le trou de serrure. Il s’agit du bévacizumab (Avastin™).

Les inhibiteurs des tyrosines kinases associées au récepteur du VEGF

Cette inhibition entraîne le blocage des voies de la transduction intracellulaire à partir du EGFR-1/flt-1 et du VEGFR- 2/KDR/flk1 qui inhibe les plus puissants facteurs angiogéniques connus, à ce jour.

L'Avastin™ (bévacizumab)

MODE D'ACTION

C’est un anticorps monoclonal humanisé, d’où le suffixe zumab , produit par génie génétique et dirigé contre le VEGF.
La neutralisation du VEGF, secrété par les cellules tumorales, bloque le développement des cellules endothéliales, cellules constituant la paroi interne des vaisseaux sanguins.
La recherche clinique a démontré l’efficacité de cette approche thérapeutique pour contrôler les cancers colorectaux à un stade avancé.
Les protocoles comprenant de l’Avastin™ ont permis de faire passer le taux de réponses au traitement de 35 à 45 %, un allongement de temps sans progression et de la survie.

LES INDICATIONS HOMOLOGUÉES (FRANCE) 

Cancer de l'ovaire au stade avancé (stades FIGO)

  • En association au carboplatine et au paclitaxel, en traitement de première ligne des stades avancés
  • En association au carboplatine et à la gemcitabine, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
  • En association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF

 

 

 Cancer du sein métastatique

  • En association au paclitaxel (Taxol™), dans le traitement de première ligne
  • En association à la capécitabine (Xeloda™), dans le traitement de première ligne chez des patients pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois doivent être exclus d'un traitement par Avastin™ en association à la capécitabine

 

Cancer colorectal métastatique en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (Xeloda™)

Cancer du poumon non à petites cellules avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde  en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, dans le traitement de première ligne. 

Cancer du rein avancé et/ou métastatique en association à l'interféron alfa-2a, dans le traitement de première ligne 

Cancer du col de l'utérus métastatique ou en rechute en association au paclitaxel et au cisplatine, ou au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine

 

EN PRATIQUE

Son administration

Le médicament s’administre en perfusion intraveineuse de 90 minutes, la première fois, puis de 30 minutes, les cures suivantes. La dose recommandée est de 5 mg/kg tous les 14 jours, après la chimiothérapie, lors de la première perfusion.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.

La tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares, seront, de toute façon, anticipés par l’équipe soignante. Il peut s’agir :

  • D’un retard de cicatrisation
  • D’une hypertension artérielle
  • D’une protéinurie (albumine dans les urines)
  • D’embolies
  • D’une tendance hémorragique, accrue

Le Zaltrap (alibercept)

MODE D'ACTION 

Basé sur la même approche théorique, le VEGF-trap, est une protéine de fusion composée à partir de VEGFR et comprenant des parties du VEGFR1 (FLT1) et du VEGFR2 (KDR). C'est une sorte de piège à ligands du récepteur du VEGF

EN PRATIQUE

Il est homologué pour le traitement du cancer du côlon en seconde ligne en association avec une chimiothérapie de type FOLFIRI.
La dose est de 4 mg/kg (perfusion intraveineuse) d'une heure, suivie de la chimiothérapie conventionnelle, FOLFIRI (Irinotécan 180 mg/m² (perfusion IV pendant 90 minutes) et acide folinique 400 mg/m² (perfusion IV pendant 2 heures à J1), suivis par du 5-FU 400 mg/m² (bolus IV suivi par du 5-FU 2400 mg/m² administré par perfusion IV continue pendant 46 heures). Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines

 

Le Cyramza™ (ramucirumab)

MODE D'ACTION

Le ramucirumab est un anticorps humain dont l’action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Il inhibe ainsi l’activation du récepteur du VEGF de type 2 stimulée par le ligand et ses composants de signalisation en aval.

SES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Cancer gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés

  • En association avec le paclitaxel dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine
  • Dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n’est pas approprié

Cancer colorectal métastatique en association avec la chimiothérapie FOLFIRI dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par bevacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine.

Cancer bronchique non à petites cellules métastatique

  • Avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) en traitement de première ligne
  • En association avec le docétaxel, pour une maladie avancée ou métastatique dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine. 

Carcinome hépatocellulaire avancé ou non résécable avec une alpha-foetoprotéine sérique ≥ 400 ng/mL en monothérapie en seconde ligne après sorafénib.

EN PRATIQUE

Les doses recommandées

En monothérapie : 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
En association

  • Avec le paclitaxel ou le FOLFIRI : 8 mg/kg les jours 1 et 15 d’un cycle de 28 jours avant la perfusion de paclitaxel.
  • Avec l’erlotinib : 10 mg/kg toutes les deux semaines.
  • Avec le docétaxel : 10 mg/kg le jour 1 d’un cycle de 21 jours avant la perfusion de docétaxel.

Une prémédication avec un antihistaminique H1 est nécessaire

La tolérance

Elle est comparable à celle des médicaments de la classe.

LE NEXAVAR™ (SORAFENIB )

Son mode d’action

Ce médicament est actif par voie orale.
C’est un inhibiteur multikinase, bloquant plusieurs récepteurs de facteurs de croissance : le VEGFR, le PDGFR et la kinase de Raf. Il empêche le développement et induit sélectivement la mort des cellules cancéreuses par apoptose. Il possède, aussi, une action antiangiogénique.

Ses indications

Il est homologué pour le traitement du :

  • Cancer du foie  hépatocellulaire
  • Cancer du rein avancé après échec d’un traitement préalable à base d’interféron alfa ou d’interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés.
  • Cancer de la thyroïde différencié localement avancé ou métastatique, différencié (cancer papillaire/folliculaire/à cellules de Hürthle), réfractaire à l’iode radioactif.

 

Sa posologie

Le médicament s’administre, seul, en continu, en deux prises quotidiennes de deux comprimés dosés à 200 mg en dehors des repas ou avec un repas pauvre en graisse.
Il n’y a pas de limitation de durée d’administration du médicament.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins 15 jours avant l'opération.

Sa tolérance

Les effets indésirables de ce type de médicament sont connus et seront pris en compte par l’équipe soignante. Les plus souvent rapportés sont :

  • De la fatigue
  • Des diarrhées et mucites
  • Des problèmes dermatologiques, rashs cutanés et syndrome mains-pieds
  • Une augmentation de la tension artérielle
  • Des troubles métaboliques, en particulier des hypoglycémies
  • Parfois des retards de cicatrisation et des hémorragies (saignement)

 

LE SUTENT™ ( SUNITINIB)

Son mode d’action

C’est un inhibiteur actif par voie orale. En bloquant la tyrosine kinase du complexe Flk-1/KDR associée au récepteur du facteur de croissance vasculaire, ce médicament bloque les signaux commandants la croissance des vaisseaux nécessaires pour nourrir la tumeur.

Ses indications

Ce médicament est homologué en France pour le traitement :

  • Des tumeurs digestives stromales (GIST), après échec d’un traitement par Glivec™
  • Du cancer du rein avancé, après échec d’un traitement par l’interféron alpha ou l’IL-2 (interleukine 2)
  • Des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET), non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie chez l'adulte.

 

Sa posologie

Avant d'être prescrit ce médicament implique un bilan cardiologique, hépatorénal, hématologique et surtout thyroïdien. De plus, il est important pour votre oncologue de connaître tous les médicaments que vous prenez car ce traitement est associé avec d'assez nombreuses interactions médicamenteuses.
La dose recommandée est de 50 mg, par voie orale, à raison d’une prise quotidienne le matin pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cycle complet de 6 semaines.
Pour le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET), la dose recommandée est de 37,5 mg par voie orale, en 1 prise par jour, sans fenêtre thérapeutique préétablie.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins 15 jours avant l'opération.

Sa tolérance

Elle est acceptable, on peut néanmoins observer, surtout durant les 2 ou 3 premiers cycles des effets indésirables dont les plus fréquents sont suivants :

  • De la fatigue
  • Des diarrhées, une mucite (stomatite), une dyspepsie, des nausées,et des vomissements
  • Une hypothyroïdie qui sera compensée si le taux de TSH dans le sang dépasse 6 ou 7
  • Des troubles métaboliques (hypo- ou hyperglycémie) en raison d'une interférence avec l'insuline
  • Une hypertension artérielle qui sera prise en charge

 

Les autres effets indésirables moins fréquents, comprennent des hémorragie, en particulier du nez (épistaxis), des éruptions cutanées ou un syndrome mains-pieds, une modification de la couleur de la peau, probablement due à la couleur du principe actif (jaune), une thrombopénie et/ou une neutropénie et plus rarement des perturbations du fonctionnement du foie et du pancréas
Des interactions médicamenteuses sont possibles (CYP3A et 4). Il vous faudra signaler à votre médecin, tous les médicaments que vous prenez, quelle soit leur indication.

Le Votient (pazopanib)

Son mode d'action

Le Votrient™ est un inhibiteur multikinase bloquant la transduction des messages transmis par les récepteurs du VEGF et du PDGF ainsi que les voies du KIT et du FLT3.
Il est actif par voie orale à la dose 400-800 mg/j.

Ses indications

Il est homologué pour le traitement

  • Des cancers du rein avancés chez les patients qui n’ont pas reçu de traitement antérieur ou chez les patients qui ont déjà été traités par immunothérapie.
  • De certains sous-types histologiques spécifiques de sarcome des tissus mous (STS) avancé, qui ont été préalablement traités par chimiothérapie au stade métastatique ou qui ont progressé dans les 12 mois suivant un traitement (néo)adjuvant.

La dose quotidienne est de 800 mg, soit 4 comprimés à prendre en seule fois.

Sa tolérance

Elle est meilleure qu'avec les autres médicaments de cette classe. On peut néanmoins observer, surtout durant les 2 ou 3 premiers cycles, les effets indésirables les plus fréquents sont suivants :

  • Des diarrhées, une dyspepsie, des nausées,et des vomissements
  • Une mucite (stomatite)
  • Une hypertension artérielle
  • Une décoloration des cheveux est observée dans 32 à 43 % des cas
  • Des atteintes du foie (hépatite) qui nécessite une surveillance biologique régulière
  • Des troubles métaboliques, en particulier des hypoglycémies™™

D'autres médicaments anti-angiogéniques

AXITINIB (INLYTA™)

Son mode d'action...

C’est aussi un inhibiteur de la tyrosine kinase, actif par voie orale qui bloque l’activité  des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3).

Son indication...

Il est homologué pour le traitement de seconde ligne de cancer du rein avancé après échec d'un traitement antérieur par sunitinib (Sutent™) ou cytokine.

En pratique

Il s'administre par voie orale sous forme de comprimés à 5 mg, à prendre matin et soir. Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Sa tolérance est comparable à celle des autres médicaments de cette classe. 

LE VANDETANIB (CAPRELSA™)

Son mode d'action 

C’est un inhibiteur mixte de la tyrosine kinase des récepteurs à l’EGF, du VEGF et du Ret actif par voie orale à la dose de 100 mg. 

Son indication 

Il est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique. 

Sa posologie 

La dose est de 300 mg à prendre une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce qu'il n'ait plus de bénéfice.

Sa tolérance 

L'utilisation de ce médicament doit faire l'objet d'une surveillance très précise en raison des risques cardiologiques et neurologiques. 

LE CABOZANTINIB (CABOMETYS ™)
 
Un inhibiteur multikinases...

C'est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant spécifiquement trois récepteurs : VEGFR2, c-MET et RET actif par voie orale.

Les indications actuelles

Il est indiqué dans le traitement

  • Des cancers du rein
    • Chez les patients à risque intermédiaire ou élevé en première ligne (non traités antérieurement)
    • Chez les patients après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).
  • Des carcinomes hépatocellulaire (CHC) en monothérapie chez les patients traités antérieurement par le sorafénib.

 

La dose recommandée est de 60 mg/jour en prise continue. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce qu'il n'ait plus de bénéfice.

Sa tolérance


Les toxicités du cabozantinib sont communes avec celles des autres inhibiteurs de tyrosine kinase.

Les effets indésirables

 GLOBALEMENT

Leurs effets indésirables sont d’une nature très différente des effets indésirables de la chimiothérapie, et leur connaissance est nécessaire pour une bonne prise en charge, garante de l’observance thérapeutique.

LEUR NATURE

La toxicité cutanée domine les effets indésirables des anti-EGFR (TKI ou anticorps).
La toxicité cardio-vasculaire est l’apanage du bevacizumab avec l’hypertension artérielle
La protéinurie induite par le bevacizumab comme par les TKI du VEGFR, est rarement sévère, au delà de 2g/24 h, seuil nécessitant l’arrêt de la thérapeutique.
Les saignements et les thromboses liés au bevacizumab sont possibles. Un saignement de grade ≥ 3 contre-indique la poursuite du traitement anti-angiogénique, de même que la survenue d’une thrombose artérielle.
Les effets indésirables digestifs à type de diarrhée sont contrôlables, mais peuvent nécessiter une réduction des doses.
Stomatite, ulcérations buccales, ou perforations digestives pour le bevacizumab sont beaucoup plus rares.

IMPORTANT !

 

L'apparition d'une hypertension artérielle, d'un syndrome mains pieds et d'une l’hypothyroïdie sous traitement antiangiogénique
est souvent prédictive d'une efficacité de la thérapie....

En résumé, les anti-agiogéniques oraux homologués

Médicament 

Cible

Cible inhibée

Indications

Axitinib

VEGFR multikinase

Tyrosine; CMGC; TKL

Cancer du rein

Cabozantinib

Cancer médullaire de la thyroïde, du foie ou du rein

Lenvatinib

Cancer de la thyroïde réfractaire au traitement par l'iode, cancer de l'endomètre

Pazopanib

Cancer du rein, sarcomes des tissus mous

Regorafenib

Cancer colorectal, GIST et cancer du foie

Sorafenib

Cancer du foie, du rein, de la thyroïde réfractaire au traitement par l'iode

Sunitinib

GIST, cancer du pancréas et du rein, tumeurs neuro-endocrines

Vandetanib

cancer de la thyroïde médullaire

Mise à jour

2 mai 2020