Les facteurs de croissance cellulaire

Rita-Montalcinni et S. Cohen, Prix Nobel de médecine en 1986...

LA DÉCOUVERTE

Rita Levi-Montalcini, neurologue et biochimiste italienne (1909-2013),

Cette chercheuse a constaté, en transplantant des tumeurs de souris à des embryons de poussins, que la croissance du système nerveux, en particulier celle des nerfs sensoriels et sympathiques, était accélérée. Elle a ainsi pu montrer que la tumeur libérait une substance stimulant la croissance de certains types de nerfs. Ce facteur de croissance des nerfs a été, de ce fait, dénommé NGF (Nerve Growth Factor).

En 1956, S. Cohen, , biochimiste américain, né en 1922

Ce biochimiste américain, né en 1922, a extrait et purifié ce facteur de croissance, à partir de tumeurs de souris.

Le prix Nobel en 1986

La découverte des facteurs de croissance cellulaire a été récompensée, en 1986, par l’attribution du Prix Nobel de Médecine et de Physiologie à Rita Levi-Montalcini, et à Stanley Cohen.

LES FACTEURS DE CROISSANCE

On appelle « facteurs de croissance » des protéines sécrétées dans le milieu extracellulaire et activant la croissance et la multiplication cellulaires.
Il en existe de nombreux types, la plupart ayant été découverts fortuitement dans des tumeurs.

Les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire

DES PROTÉINES DE LA PAROI CELLULAIRE

Ce sont des protéines fichées dans la membrane extérieure des cellules, d’où leur nom de récepteurs membranaires.
Un récepteur est une sorte de serrure dans laquelle une clé de contact spécifique, appelée ligand, permet de mettre en marche la cellule.

Ces récepteurs membranaires ont pour fonction de transmettre et d’amplifier les signaux reçus de l’extérieur. Ces récepteurs membranaires ont des structures variables.

EN GÉNÉRAL DES RÉCEPTEURS À TYROSINE KINASE 

Ce sont des protéines trans-membranaires exposant du côté extracellulaire un domaine de liaison à un facteur de croissance et possédant au niveau intracellulaire une activité catalytique de phosphorylation de résidus tyrosine de protéines.
Leur activation résulte de leur dimérisation, qui permet, par un rapprochement adéquat des deux domaines tyrosine kinase, une auto-phosphorylation croisée de résidus tyrosine situés du côté C-terminal.
Ces résidus tyrosine phosphate constituent en soi un message : ils sont reconnus par des protéines dotées de domaines spécialisés (domaines SH2) qui activent alors diverses voies de signalisation.


LA TRANSDUCTION

LES FACTEURS DE CROISSANCE AGISSANT VIA UN RÉCEPTEUR MEMBRANAIRE

Il existe deux types principaux de récepteurs membranaires différents :

  • Les récepteurs à Tyrosine Kinase qui s'auto-active une fois ligand fixé sur un récepteur.
  • Les récepteurs liés aux protéines G, ces facteurs produisent un message secondaire (AMPc, IP3, DAG).

 

Tous les signaux issus des récepteurs membranaires induisent des enzymes cytoplasmiques: "sitch kinases" qui stimulent, en phosphorylant des acteurs du cycle cellulaire.

 LES FACTEURS DE CROISSANCE POSSÉDANT UN RÉCEPTEUR INTRA-CELLULAIRE

Dans ce cas, il s'agit, par exemple, des hormones lipophiles qui traversent la membrane mais qui doivent avoir un récepteur cytoplasmique (pour les hormones stéroïdiennes) ou nucléaire (pour les hormones thyroïdiennes). Ces récepteurs agissent sur le génome directement.

Les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire & cancer…

Lorsque des mutations surviennent dans la structure des facteurs de croissance ou de leurs récepteurs, on peut assister à un dérèglement de la multiplication cellulaire pouvant aboutir à un cancer.

Ces altérations peuvent être quantitatives en cas de surexpression du gène souvent due à son amplification; Elles peuvent qualitatives comme, par exemple, en cas de mutations activatrices.

La famille des récepteurs membranaires HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor)

LEURS FONCTIONS NORMALES...

D'abord isolé de l'urine, d’où sa dénomination initiale de ß-urogastrone, il fut d’abord connu comme un inhibiteur de la sécrétion des sucs gastrique. L’EGF (Epidermal Growth Factor) fait partie d’une famille de facteurs de croissance impliqués dans le développement normal de la peau, du cœur, des poumons, du système nerveux et du sein.

QUATRE TYPES DE RÉCEPTEURS

Chimiquement, c’est un peptide de 170 kilodaltons (kD) comportant 53 acides aminés et trois ponts disulfures. Il est dérivé d'une protéine précurseur le pré-pro-EGF.
Il agit par l'intermédiaire d'un récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase.
Actuellement, quatre types de récepteurs du facteur de croissance épidermique HER ou ErbB sont décrits :

  • HER1 (EGFR1 ou Erb-B1), identifié en 1978 et cloné en 1984, est activé par de très nombreux ligands
  • HER2 (EGFR2 ou c-erbB2 ou HER2/neu)  est un proto-oncogène qui se situe sur le chromosome 17q, cloné en 1985, code pour une protéine qui est un récepteur trans-membranaire avec une activité tyrosine kinase, pour lequel il n’y a pas de ligand connu, d’où son surnom " le sourd" . C'est un membre de la famille des récepteurs EGF fonctionnant essentiellement comme un co-récepteur
  • HER3 (c-erb-B3 ), cloné en 1989, ne possède qu’une très faible activité kinase, ce qui l’a fait surnommer "le muet"
  • HER4 (c-erb-B4), cloné en 1993 pour lequel il existe de nombreux ligands identifiés 

 

 LEUR MODE D'ACTION 


L’activation des récepteurs par un ligand (epidermal growth factor [EGF] ou transforming growth factor α [TGFα]) entraîne une homodimérisation ou une hétérodimérisation (avec Her2 essentiellement) suivie d’une autophosphorylation du domaine TKI.
Cette réaction chimique active les voies de signalisation responsables de la prolifération (ras/raf/MAP kinase, jak-stat) et de la survie cellulaires (PI3kinase, Akt).

L’expression et la surexpression des récepteurs membranaires HER ou EGF

L'EXPRESSION DES RÉCEPTEURS

De très nombreuses recherches ont permis la caractérisation précise des récepteurs favorisant la croissance cellulaire des cellules cancéreuses. Ces récepteurs sont impliqués dans l’oncogenèse de nombreuses tumeurs solides et semblent dans un certain nombre de cas leur conférer, un avantage sélectif en termes de croissance, d’invasion et de production de métastases.

LA SUR-EXPRESSION & L'ADDICTION

Dans de nombreux cancers, les cellules malignes présentent un grand nombre de ces récepteurs. On dit alors que ces récepteurs sont surexprimés dans ce cas, la cellule tumorale peut développer une "addiction" au facteur de croissance. Dans ce cas, le bloquer devient une cible pour détruire la cellule cancéreuse.  Le récepteur de l'EGF est surexprimé dans la plupart des cancers épithéliaux, en particulier, épidermoïdes, comme l’indique le tableau ci-dessous. 
 

 

ForteMoindre
  • Tumeurs ORL : > 90 %
  • Poumon : 40 à 80 %
  • Glioblastome (tumeur du cerveau) > 70 %
  • Vessie : 40 à 70 %
  • Prostate : 40 à 80 %
  • Pancréas : 30 à 50 %
  • Sein : 30 %
  • Col de l’utérus : 25 à 30 %
  • Colorectal : 25 à 77 %
  • Estomac : 10 à 33 %

 

 

Une surexpression de certains sous-types est observée, par exemple, en cas de certains cancers :

  • De la vessie : surexpression du récepteur EGFR, HER2 et HER3
  • Du sein : environ 20 % ont une surexpression du récepteur EGFR, et HER2 

 

 

UNE APPLICATION...

Les chercheurs ont montré qu’en inhibant l'activité de ces récepteurs spécifiques aux cellules tumorales, on peut bloquer la transmission du signal au noyau et ainsi empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.
Par ailleurs, la surexpression des récepteurs à la tyrosine kinase a une valeur pronostique dans certains types de cancers.

Les autres récepteurs de facteurs de croissances connus

LES RÉCEPTEURS À UNE CHAÎNE D'ACIDES AMINÉS

Les facteurs de croissance dérivés des plaquettes PDGF (Platelet Derived Growth Factor) stimulent le récepteur du facteur plaquettaire de croissance PDGFR, SCFR, FLT, KDR.
Le facteur de croissance CSF (Colony Stimulating Factor) est exprimé par l'oncogène c-fms.

LES RÉCEPTEURS À DEUX CHAINES D'ACIDES AMINÉS

Ils sont constitués de quatre sous-unité, dimériques. On distingue :

  • Le facteur de croissance de l’insuline et son récepteur, IGFR ,
  • Le facteur de croissance des cellules du foie (hépatocytes) ou HGF (Hepatocyte Growth Factor) qui est exprimé à partir de l'oncogène c-Met
  • Le facteur de croissance des fibroblastes, FGF qui est le ligand de 4 types différents de récepteurs
  • Le récepteur du facteur vasculaire de croissance, VEGFR a pour ligand le VEGF. Ce facteur de croissance est impliqué dans l’angiogenèse, c’est-à-dire la production de vaisseaux et dans les phénomènes de cicatrisation

Une thérapeutique ciblée sur....

Une anomalie moléculaire causale : la protéine BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) ou les tumeurs stromales digestives (GIST)

Une anomalie moléculaire tardive : la surexpression HER2 ou du VEGF

Une anomalie moléculaire sans rôle direct la transformation maligne : anti-CD20 - rituximab

Quelques exemples de médicaments homologués ciblant les récepteurs de la famille HER...

Molécules

Indications

Anticorps monoclonaux (actifs par voie injectable - IV ou sc)

Cetuximab (Erbitux™)

  • Cancer colorectal métastatique KRAS "sauvage" (non muté)
  • Cancers ORL

Panitumumab (Vectibix)

  • Cancer colorectal métastatique KRAS "sauvage"

Trastuzumab (Herceptin™)

  • Cancer du sein Her2+
  • Cancer de l’estomac Her2+

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (actifs par voie orale)

Lapatinib (Tyverb™)

  • Cancer du sein métastatique Her2+

Gefitinib (Iressa™)

  • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique EGFR muté

Erlotinib (Tarceva™)

  • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique EGFR muté
  • Cancer du pancréas

Afatinib (Griotrif™)

  • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique EGFR muté

Axitinib (Inlyta™)

  • Cancer du rein métastatique

Pazopanib (Votrient™)

  • Cancer du rein métastatique
  • Sarcomes des tissus mous

Inhibiteur ALK, Ros, MET (actif par voie orale)

Crizotinib (Xalkori™)

  • Cancer bronchique non à petites cellules métastatique

 

Rappel du code d'écriture

Le gène toujours en italique

La protéine toujours en écriture normale produite sous son impulsion…

La lettre précédant le gène "c " pour cellule et "v" pour virus.

Exemples

  • Le gène c-erbB1 (ERythroblastic leukemia viral B1), code pour la protéine erbB1 ou HER1/neu
  • Le gène c-erbB2 code pour la protéine erbB2 ou HER2/neu

Mise à jour

30 avril 2020