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De la protéine HER2

HER2

HER2
 
HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) est une protéine récepteur transmembranaire tyrosine kinase dont l’activation par dimérisation génère le déclenchement de signaux intra-cellulaires activant la croissance et la survie cellulaire. La protéine HER2 est une glycoprotéine transmembranaire de la famille des EGFR, composée de quatre sous-types HER1 (souvent référé comme EGFR), HER2, HER3 et HER4.
 
EN CANCEROLOGIE

En cas de mutation activatrice (HER1) ou d’amplification génique (HER2), les gènes de la famille EGFR peuvent devenir des oncogènes en favorisant la croissance cellulaire.
Environ 20 % des cancers du sein et 15% des cancers de l'estomac présentent une surexpression de HER2 qui constitue un facteur pronostic indépendant et s’accompagne d’une diminution de la survie globale en raison d’une augmentation de la fréquence des métastases synchrones et des rechutes. 
Seuls les patients surexprimant HER2 seront éligibles pour un traitement par anti-HER2. A l'inverse, le recours aux anti-EGFR ne dépend pas de son niveau d'expression mais parfois de l'existence de mutation.
A ce jour, sont homologués des anticorps monoclonaux, des anticorps liés à une toxine et des inhibiteurs de la tyrosine kinase actifs par voie orale.

LE TRASTUZUMAB (HERCEPTIN™ & BIOSIMILAIRES)

 
L’Herceptin™ (à prononcer hercéptine ) est le premier anticorps monoclonal utilisé pour traiter les patientes atteintes de certains cancers du sein.
C’est un anticorps monoclonal, de type IgG1, humanisé, d’où son suffixe
zumab .
Il agit en bloquant la protéine membranaire HER2/neu (anciennement appelée ErbB2). C'est un récepteur de facteur de croissance qui stimule la production excessive de cellules cancéreuses.
L’expression excessive de ce récepteur confère aux tumeurs un avantage sélectif en termes de prolifération et de résistance à la chimiothérapie.
Ce récepteur est peu exprimé dans les tissus à l’âge adulte. Il est essentiellement impliqué dans l’organogenèse et intervient dans les mécanismes de réparation des cellules musculaires du cœur, les cardiomyocytes. Ceci explique l’origine de certains effets secondaires rencontrés avec ce médicament, en particulier cardiaques.
 
Une innovation en matière de traitement adjuvant du cancer du sein
L’étude HERA (HERceptin Adjuvant), publiée dans The Lancet (2007;369:29-36), a évalué l’intérêt d’un an de traitement adjuvant par Herceptin™ chez 1703 patientes HER2 positives (15 à 30 % des cancers du sein) par rapport à 1698 cas « contrôles ». Ces patientes avaient une tumeur avec ou sans récepteurs hormonaux tumoraux, avec et sans atteinte ganglionnaire. Par rapport au groupe « contrôle », un traitement adjuvant par Herceptin™ réduit très significativement le risque relatif d’événements (temps sans progression) de 36% (intervalle de confiance 24 à 46 %) et le risque relatif de décès de 34 % (24 à 46 %), soit un bénéfice absolu de 2,7 %.
Il s’agit, à cet égard, du progrès le plus important enregistré dans le domaine du traitement du cancer du sein, depuis l’introduction du tamoxifène en thérapeutique !   
 

LES INDICATIONS HOMOLOGUÉES

Traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression de HER2
Il est indiqué, en monothérapie, chez les malades réfractaires à la chimiothérapie ou en association avec le paclitaxel, docétaxel, ou à un inhibiteur de l’aromatase chez les patientes chimiosensibles
Le médicament est administré de manière hebdomadaire.
La dose de charge initiale est de 4 mg/kg. Les doses suivantes sont de 2 mg/kg, et débutent une semaine après l’administration de la dose de charge. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression éventuelle de la maladie.
 
Traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression de HER2
Le traitement est institué après la chirurgie, la chimiothérapie (néo-adjuvante ou adjuvante) et la radiothérapie, si indiquée.
L’administration du médicament se fait toutes les 3 semaines. La dose de charge initiale est 8 mg/kg, suivie 3 semaines plus tard d’une dose de 6 mg/kg en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes. Les patientes sont traitées jusqu’à rechute de la maladie ou pendant une durée de 1 an.
 
Traitement du cancer du cancer de l'estomac avec surexpression de HER2
Ce médicament est homologué, en association avec la chimiothérapie pour les traitement des formes avancées de la maladie surexprimant le facteur HER2.

Les effets secondaires cardiaques
L’activation des récepteurs HER2 favorise l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires cardiaques (cardiomyocytes) adultes et embryonnaires et réduit l’apoptose des cardiomyocytes.
Le trastuzumab, en inhibant l’activation de ce récepteur, bloque cette signalisation anti-apoptotique. Le nombre réduit des myocytes entraîne un étirement mécanique accru accompagné d’une activation neuro-humorale aggravant la dysfonction du myocarde (muscle cardiaque).
La cardiotoxicité du trastuzumab peut toucher des patients recevant le traitement seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier en cas de traitement antérieur par anthracyclines. Cette toxicité peut être modérée à sévère. De ce fait, la prescription d’Herceptin™ amènera votre médecin à suivre votre régulièrement votre cœur. Il pourra être amené à demander l’avis d’un cardiologue. 
 Globalement, bien que relativement peu fréquents, on peut observer :
  • Des réactions allergiques
  • De la diarrhée
  • Des nausées, des vomissements
  • Des douleurs abdominales, thoraciques, articulaires, musculaires
  • Des frissons, de la fièvre, des maux de tête, de la fatigue

Les autres anticorps monoclonaux ciblant HER2

PERTUZUMAB (PERJETA™/OMNITARG™)

C’est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 ciblant aussi l’ErbB2 qui pourrait, contrairement à l’Herceptin™, inhiber les hétéro-dimérisations. Il pourrait ainsi être plus actif en cas de faible expression d‘ErbB2. 
Il est homologué pour le traitement de certains cancers du sein

  • Cancer du sein précoce en association au trastuzumab et à une chimiothérapie, pour le traitement :
    • Néoadjuvant du cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de
      récidive
    • Adjuvant du cancer du sein précoce HER2 positif avec un risque élevé de récidive
  • Cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique
     

La dose de charge initiale est de 840 mg en perfusion IV de 60 minutes, suivie toutes les 3 semaines d'une dose d'entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes. Le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. 
Les effets indésirables les plus fréquentes sont des diarrhées, l'alopécie et la neutropénie, y compris des neutropénies fébriles.


TRASTUZUMAB-EMTANSINE (T-DM1) (KADCYLA™)

C'est un composé hybride comprenant un agent de chimiothérapie anti-microtubule (DM1), conjugué à l’anticorps ado-trastuzumab (Herceptin™).
La maytansine ou DM1, est un agent cytotoxique qui inhibe la polymérisation de la tubuline.
Il s’agit d’une double thérapie ciblée qui grâce à l’anticorps permet de vectoriser la chimiothérapie cytotoxique engendrant ainsi une lyse cellulaire sélective
Il  est indiqué dans le traitement des cancers du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin.
La dose recommandée est de 3,6 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. 
Ce médicament est relativement bien toléré et les principaux effets secondaires sont, une thrombopénie, de la fatigue et une hypokaliémie (potassium bas dans le sang). 


TRASTUZUMAB DERUXTECAN (ENHERTU™)

C'est un anticorps monoclonal humanisé conjugué avec une molécule anticancéreuse inhibitrice de la topo-isomérase I, le déruxican. Il est indiqué pour le traitement : 

  • Du cancer du sein HER2-positif en monothérapie pour les formes non résécables ou métastatiques ayant reçu préalablement au moins une ligne de
    traitement anti-HER2
  • Du cancer du sein HER2-faible non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement une chimiothérapie pour la maladie métastatique ou ayant présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou au cours des six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante
  • Du cancer de l’estomac en cas d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif de stade avancé ayant reçu préalablement une ligne de traitement comportant le trastuzumab.

En France, il bénéficie d'une ATU.
La dose recommandée est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus fréquents rencontrés sont par ordre de fréquence décroissant : nausées ou vomissements, fatigue, alopécie, constipation ou diarrhée, diminution de l’appétit, anémie, neutropénie (32,5 %), thrombopénie, toux, céphalées, augmentation du risque d'infection.

Les anticorps monoclonaux conjugués homologués

Anticorps conjugués

Structure

Indications homologuées

Hémopathies malignes

Gemtuzumab ozogamicin

Anti-CD33 + N-acetyl calicheamicine

CD33+ LAM

Brentuximab vedotin

Anti-CD30 +MMAE

Maladie d’Hodgkin adulte et pédiatrie, lymphome anaplasique, mycosis fongoïdes, lymphomes CD30+ associé à une chimiothérapie,

Inotuzumab ozogamicin

Anti-CD22 + N-acetyl calicheamicine

B-ALL

Polatuzumab vedotin

Anti-CD79b + MMAE

Lymphome à grandes cellules

Loncastuximab tesirine

Anti-CD19 antibody + PBD

Lymphome à grandes cellules

Tumeurs « solides »

Trastuzumab emtansine

Anti-HER2 +DM1 (dérivé de la maytansine)

Cancer du sein HER2+

Enfortumab vedotin

Anti-nectine-4 + MMAE

Cancer urothélial + pembrolizumab

Trastuzumab deruxtecan

Anti-HER2 +exatecan

Cancers HER2+ du sein et de l’estomac
Cancer du sein HER2low

Sacituzumab govitecan

Anti-TROP2 + govitécan

Cancer du sein triple négatif, cancer urothélial; cancer du sein HR+, HER2

Tisotumab vedotin

Anti-TF + MMAE

Cancer du col de l’utérus

Mirvetuximab soravtansine

Anti-FRα + dérivé de la maytansine

Cancer de l’ovaire, des trompes et du péritoine

 

MMAE, monomethyl auristatine E; MMAF, monomethyl auristatine F; PAB, p-aminobenzyl; PBD, pyrrolobenzodiazepine

Les petites molécules actives par voie orale

LAPATINIB (TYKERB/TYVERB™)

Cette petite molécule, active par voie orale, bloque de manière réversible la tyrosine kinase associée aux récepteurs HER2 (ErbB2) et aussi au récepteur épidermique de croissance EGFR ou HER1 (ErbB1). Un essai thérapeutique de phase 3 ( NEJM 2006;335 :2733-43 ), a rapporté la comparaison de l’efficacité de cette molécule (1250 mg/jour), en association avec la capécitabine (Xéloda™ et génériques) (2000 mg/m²) a un traitement par le Xéloda™ seul. Tyverb™ a été donné de J1 à J14, tous les 21 jours, à des patientes présentant un cancer du sein avec métastases et HER2 positives. Les résultats de cet essai ont montré un avantage de l’association par rapport au Xéloda™ seul, en termes de temps sans progression de la maladie.

Il est  indiqué en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs ErbB-2 (IHC 3+ ou FISH amplifié), chez des patients réfractaires ayant reçu un traitement incluant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab et en progression et pour lesquelles la poursuite ou la reprise du trastuzumab ne sont pas indiquées.

Le médicament est habituellement prescrit à la dose de 1250 mg, soit 5 comprimés, en une seule prise par jour, à prendre à la même heure à distance des repas.
Ce médicament est relativement bien toléré. Des précautions sont à prendre en raison de son impact sur certains organes, comme le rein, le foie et le cœur, comme pour Herceptin™. Les effets secondaires fréquents sont :digestifs : nausées, diarrhée qui nécessite souvent un traitement complémentaire, un état de fatigue, une perte d'appétit et parfois des insomnies et parfois des éruptions cutanées, surtout lorsqu'il est en association avec le Xéloda™


TUCANIB (TUKYSA™)

C'est une nouvelle molécule inhibitrice de l'enzyme tyrosine kinase qui très spécifique du récepteur HER2, active par voie orale. Elle s'est révélée efficace dans les formes avancées de cancer du sein, y compris en cas de métastases.
Le tucatinib est indiqué, en association avec trastuzumab et capécitabine chez les patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique (y compris avec des métastases cérébrales) ayant progressé après deux lignes de traitement anti-HER2. En France, il bénéficie d'une ATU.
La dose recommandée est de 300 mg (deux comprimés de 150 mg) à prendre en continu, deux fois par jour, en association avec le trastuzumab et la capécitabine.
Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 %) durant le traitement sont la diarrhée, l’élévation des enzymes hépatiques, parfois des vomissements ou des nausées.

Mise à jour

17 mars 2024