La myélofibrose primitive
Parfois appelée splénomégalie myéloïde
C’EST UNE MALADIE RARE...
En France, le nombre de cas est estimé à 520 en 2018, dont 53 % survenant chez l’homme.
L’âge médian des patients au diagnostic est de 70 ans.
Son étiologie est encore mal connue mais certains cas, elle peut être secondaire aux radiations ionisantes ou aux solvants organiques (benzène).
Souvent primitive, elle peut résulter de la transformation d'une maladie de Vaquez ou d'une leucémie myéloïde chronique.
C'EST UN SYNDROME MYÉLOPROLIFÉRATIF
Il fait partie du groupe des syndromes myéloprolifératifs, dits « Philadelphie négatif » (SMP Phi-) BCR-ABL1 négatif.
Il correspond à une prolifération clonale affectant certains progéniteurs hématopoïétiques précoces associée à une mutation du gène JAK2V617 F impliqué dans la production d'une enzyme, JAK2 (Janus Kinase). La lignée mégacaryocytaire, à l'origine des plaquettes est préférentiellement impliquée.
La conséquence de ce dérèglement est une transformation du tissu de la rate (métaplasie splénique) qui s’accompagne d’une fibrose de la moelle osseuse (myélofibrose) secondaire avec une augmentation du contenu collagène de la moelle osseuse.
SON ÉVOLUTION
Elle est lente sur 3 à 15 ans. mais des complications comme, des accidents liés à une insuffisance médullaire : des infections à répétition, un infarctus de la rate, des crises de goutte peuvent se voir.
Au stade myéloprolifératif, la maladie ressemble à une leucémie myéloïde chronique (LMC) mais avec une hyperleucocytose modérée et une très grosse rate.
Dans un tiers des cas, cette maladie peut aussi évoluer vers une leucémie aiguë.
Critères diagnostiques OMS 2016
Le diagnostic de myélofibrose primitive avérée requiert les trois critères majeurs et au moins un des critères mineurs, retrouvé lors deux examens successifs.
| Critères majeurs | Critères mineurs |
|---|---|
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1. Prolifération mégacaryocytaire avec atypies, avec fibrose réticulinique et/ou de collagène de grade 2 ou 3 (biopsie ostéo-médullaire - BOM) En l’absence de ces mutations, présence d’un autre marqueur de clonalité (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) |
1. Anémie sans autre cause 2. Hyperleucocytose > 11 G/L 3. Splénomégalie palpable 4. Augmentation des LDH 5. Erythro-myélémie |
Une évolution chronique et variable d'un patient à l'autre...
Les complications possibles
Une augmentation de la taille de la rate avec un risque d'infarctus splénique ou de rupture de rate
Une insuffisance cardiaque en raison d'un shunt artérioveineux
L'hypertension portale - liées aux conséquences de la maladie sur le foie car le foie sain disparaît au profit de l’hématopoïèse
Une hyperuricémie (goutte, calculs rénaux)
L'évolution
Elle peut se faire vers une diminution de toutes les lignées sanguines (pancytopénie) due à l'insuffisance médullaire, à un excès de destruction des globules dans la rate (hypersplénisme). Ce qui peut se traduire par une anémie sévère et chronique, une thrombopénie parfois, une neutropénie favorisant les infections.
La transformation en leucémie aiguë est rare et n'affecte que de 10 à 20 % des patients
SON TRAITEMENT
LE CONTEXTE
La proposition thérapeutique que l'on vous proposera sera débattue lors d'une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).
Dans le cas général, elle consiste à limiter le risque de complications thrombo-hémorragiques, à traiter les symptômes sans vous exposer à une augmentation du risque de transformation leucémique et à prévenir le risque d’évolution hématologique sur le long terme. Dans ces maladies chroniques, la prise en compte de la fatigue et la préservation de la qualité de vie seront au centre de la proposition qui vous sera faite.
AU DÉBUT
L'abstention thérapeutique et la surveillance sont les meilleures options pour les formes asymptomatiques ou peu symptomatiques.
PAR LA SUITE...
Un traitement symptomatique des complications
Il peut être nécessaire. Il comporte alors des transfusions de sang ou de l'érythropoïétine (EPO), en cas d'une anémie ou un traitement hypo-uricémiant (allopurinol), en raison de la destruction d'un grand nombre de cellules, par la rate.
Une androgénothérapie (hormones mâles) est parfois proposée lorsque l'anémie est imputable à une insuffisance médullaire.
Une chimiothérapie
Elle peut être envisagée pour réduire une volumineuse splénomégalie ou une hyperleucocytose importante à base d'Hydréa™ ou de Purinéthol ™ .
Une irradiation splénique est une alternative possible.
L'imatinib (Glivec™ et génériques)
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) .
Les autres options
L'allogreffe de moelle est parfois envisagée chez des patients de moins de 55 ans. Celle-ci prolonge la survie dans plus de la moitié des cas.
La splénectomie, c'est-à-dire l'ablation de la rate, est une opération à envisager au cas par cas :
- Une importante dépendance aux transfusions de sang à répétition
- L'existence d'une grosse rate (splénomégalie) symptomatique
- La présence d'une hypertension portale (augmentation de la pression dans le système vasculaire particulier du foie; système portal)
- Un manque de plaquettes sanguines (thrombopénie) sévère
POUR RESUMER...
| Anémie | Grosse rate (splénomégalies | Symptômes physiques | Hématopoïèse en dehors de la moelle osseuse + douleurs |
|---|---|---|---|
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Androgènes Danazol Thalidomide Prédnisone Interféron |
Hydroxyurée
Ruxolitinb Nouveaux médicaments ciblant JAK
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Ruxolitinb Nouveaux médicaments ciblant JAK Hydroxyurée |
Radiothérapie localisée |
LE RUXOLITINIB (JAKAFI™) ...
C'est un inhibiteur de JAK, actif par voie orale.
Ce médicament cible une mutation affectant le gène JAK2 et retrouvée chez 50 % des patients. A partir de cette donnée, des inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase associée aux récepteurs de JAK1 et JAK2 ont été développés.
Il vient de confirmer, lors d'une étude de Phase 3, son bénéfice sur la réduction de la taille de la rate ainsi que sur la qualité de vie. Ce bénéfice se maintient au moins pendant 5 ans
EN PRATIQUE...
Il est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint :
- De myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique),
- De myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie)
- De myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle
La dose initiale est de 5 mg deux fois par jour si le taux de plaquettes est compris entre 50 000 et 100 000/mm3. Si nécessaire, une augmentation de dose par palier de 5 mg deux fois par jour au maximum, et au plus tous les 15 jours pourra être proposée.
Les toxicités sont essentiellement hématologiques, touchant surtout les lignées rouge avec anémie et plaquettaire, avec thrombopénie. Un risque plus élevé d'infections herpétiques est possible.
Demain...
D'AUTRES INHIBITEURS DE JAK
Vonjo™ (pacritinib)
C'est un inhibiteur oral de la deuxième génération du multikinase JAK2 et d'IRAK1 mais dépourvu d'action sur la kinase JAK1.
Il vient d'être homologué pour les formes avec un taux de plaquettes inférieur à 50 000. Il aurait l'avantage d'être utilisable en cas de thrombopénie.
Omjjara™ (momelotinib)
C'est aussi un inhibiteur sélectif des JAK1 et JAK2.
Des résultats récents ont montré l'efficacité de cette molécule sur les symptômes, l'anémie et la taille de la rate au cours d'une étude de Phase 3 dans la myélofibrose.
IMETELSTAT
C'est un inhibiteur de télomérase par un blocage de la transcription de l'ARN.
Dans une étude de Phase 1/2 portant sur 22 patients atteints de myélofibrose suivis pendant 6 mois, 5 sont en rémission complète ou partielle, et 41% ont eu une réponse au traitement. Enfin, 4 patients ont vu une amélioration de leur fibrose. Il est en phase 3 de développement.
Le pronostic
Le pronostic de la maladie est intermédiaire.
La survie nette à 5 ans est de l'ordre de 50 % pour les personnes diagnostiquées entre 2010 et 2015.
Le pronostic à 5 ans est plus favorable chez les personnes les plus jeunes : 67 % à 50 ans versus 29 % à 80 ans.
Mise à jour
2 mars 2022