Les nouvelles molécules
Des progrès énormes en peu d'années...
De chimiothérapie conventionnelle
LE CONTEXTE
Comme nous l'avons vu, la leucémie lymphoïde chronique est une hémopathie difficile à prendre en charge, pour deux raisons principales
- Son évolution clinique est très variable, depuis une maladie indolente compatible avec une espérance de vie normale sans traitement, jusqu’à une maladie évoluant en moins de 3 ans quelle que soit le traitement utilisé
- Ses caractéristiques propres : l’absence d’apoptose est le mécanisme principal d’accumulation des cellules malignes ce qui explique que la chimiothérapie conventionnelle a une efficacité plus limitée que dans d’autres hémopathies plus prolifératives.
LES NOUVEAUTÉS
La pentostatine
C'est la 2-déoxycoformycine. Cette molécule a été utilisée dans les formes avancées et résistantes aux chimiothérapies conventionnelles. Ce médicament est efficace mais entraîne un déficit immunitaire T prolongé avec une augmentation du risque d'infections.
La sapacitabine
C'est un prodrogue analogue nucléosidique qui interfère avec la synthèse de l'ADN. Il est en cours d'évaluation en association avec le rituximab et le cyclophosphamide.
LES INHIBITEURSTHERAPIES CIBLEES
LE ZYDELIG™
L'idelalisib est un inhibiteur de la PI3K delta, une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, prolifération et migration de ces cellules cancéreuses.
Ce médicament, actif par voie orale, vient d’être homologué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique récidivante, le lymphome folliculaire et le lymphome lymphocytaire à petites cellules.
LE COPIKTRA™
Le duvelisib est un inhibiteur, actif par voie orale, de deux isoformes : PI3Kδ et PI3Kγ.
Les premiers résultats dans les formes réfractaires incluant les formes cytogénétiques de mauvais pronostic de la maladie sont encourageants. L'étude de Phase 3 "DUO" a montré un impact significatif sur la survie.
Il est homologué pour les formes réfractaires de la LLC ainsi que pour le traitement du lymphome folliculaire.
La dose recommandée est de 25 mg de duvélisib deux fois par jour. Un cycle est composé de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à atteinte d’une toxicité non acceptable.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée ou la colite, la neutropénie, une éruption cutanée, la fatigue, la pyrexie, la toux, les nausées, l’infection des voies respiratoires supérieures, une pneumonie, les douleurs musculosquelettiques et de l’anémie.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés sont : la pneumonie, la colite et de la diarrhée.
L'asciminib inhibe l’activité kinase d’ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1, en ciblant spécifiquement la poche du myristoyl d’ABL.
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique (LMC-PC Ph+) précédemment traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase.
La dose recommandée est de 40 mg deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle.
Le Venclyxto™ (vénétoclax) inhibiteur de BCL-2
LE MODE D'ACTION DU VENETOCLAX
Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2) et se comporta ainsi comme un inducteur d'apoptose.
Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules de la LLC. Cette surexpression est impliquée dans la survie des cellules tumorales et est associée à la résistance à la chimiothérapie.
Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe ( MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization ), l'activation des caspases et l'apoptose.
SON EFFICACITÉ
Dans les études pré-cliniques, vénétoclax exerce son activité cytotoxique sélectivement sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2 associé à l'apoptose.
Des résultats importants ont été obtenus chez des malades réfractaires à la fludarabine et présentant une délétion du chromosome 17p (LLC 17p).
En monothérapie ou en association avec le rituximab, les études cliniques ont permis de montrer un taux de réponses complètes de 20%. De plus, chez 69 % des patients ainsi traités, la maladie n'avait pas progressé après un suivi de 15 mois.
Plus récemment, une étude portant sur l'association vénétoclax et ibrutinib [inhibiteur de la protéine Btk (Bruton tyrosine kinase] a montré l'efficacité de cette association en première ligne chez des patients âgés.
SES INDICATIONS
Il est indiqué pour le traitement
- De la leucémie lymphoïde chronique (LLC), avec une délétion 17p ou une mutation TP53 , pour les patients en échec ou inéligibles à un traitement par au moins un inhibiteur du BCR, sans délétion 17p ou mutation TP53, après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à un traitement par un inhibiteur du BCR
- En association avec l’obinutuzumab, de la LLC non précédemment traitée
En association avec le rituximab de la LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
En France il bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) de cohorte.
EN PRATIQUE...
La dose initiale de vénétoclaxe est de 20 mg une fois par jour pendant 7 jours. Celle ci est augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 400 mg.
Les inhibiteurs de SMO
LE PRINCIPE
Le recepteur PTCH1 (patched homolog 1) lorsqu'il n'est pas activé par la protéine hedgehog, inhibe le récepteur SMO (smoothened homolog).
Le récepteur SMO lorsqu'il est libéré de la freination par PTCH1 provoque une activation de facteurs de transcription conduisant à la production de facteurs de croissance tumoraux.
La voie de signalisation hedgehog est active pendant l'embryogenèse mais également dans certaines tumeurs.
LE VISMODEGIB (ERIVEDGE™)
C'est un inhibiteur de SMO qui est actuellement homologué pour le traitement des cancers de la peau basocellulaires.
Une étude de Phase 2 (VISMOLY) évalue l'intérêt de cette molécule pour le traitement des formes réfractaires de LLC.
D’AUTRES MOLÉCULES…
CIBLANT UNE TYROSINE KINASE...
C'est un autre inhibiteur de la tyrosine de Bruton. Des études ont montré un intérêt de ce médicament dans traitement des formes réfractaires de LLC.
Ce médicament déjà homologué pour le traitement de la maladie de Waldenström.
L'entospletinib
C'est un inhibiteur d'une tyrosine kinase appelée SYK qui joue un rôle important dans la transduction des messages de croissance dans les lymphocytes B.
Des premiers résultats de la phase 2 sont encourageants.
Les inhibiteurs de BRAF
Ils pourraient constituer une option thérapeutique.
LE DEPSIPEPTIDE (ROMIDEPSINE™)
En bref...
C'est un inhibiteur de l’histone déacetylase actif par voie injectable qui permet d’arrêter les cellules en G0-1. Par cette action, il permettrait de réenclencher l’apoptose des lymphocytes et ainsi, lutter contre l’accumulation des lymphocytes.
Ce nouveau médicament a donné des résultats préliminaires intéressants. La tolérance semble acceptable.
Son statut
Ce médicament est homologué pour le traitement une forme rare de lymphome (lymphomes T périphériques) et est en Phase 2 de développement pour le traitement de la LLC.
Mise à jour
3 juillet 2022