Les thérapies ciblées

Les biochimiothérapies

UNE DÉFINITION PARMI D'AUTRES...

Les 
thérapies dites ciblées désignent des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires : récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LES CIBLES POTENTIELLES

Différentes options sont théoriquement possibles au niveau de la cellule tumorale

  • Les inhibiteurs du signal de transduction
    • Du facteur de croissance épidermique EGF (Epidermal Growth Factor), comme la famille HER : EGFR , HER2…
    • La voie intracellulaire : KIT, RAS, MAPK, PI3K ou d'autres voies...
  • Les inhibiteurs du cycle cellulaire
  • Les modulateurs de l’apoptose ...

 

D'autres approches ciblent l'environnement cellulaire comme les agents anti-angiogéniques, par exemple...

LE TRASTUZUMAB (HERCEPTIN™ et biosimilaires)

EN DEUX MOTS...

L’Herceptin™ (à prononcer hercéptine)

C'est le premier anticorps monoclonal utilisé pour traiter certaines patientes atteintes d'un cancer du sein surexprimant la protéine HER2 .
Il agit en bloquant la protéine membranaire HER2/neu qui est le récepteur du facteur de croissance épidermique qui stimule la prolifération des cellules cancéreuses.


Les prérequis avant son utilisation

Il est nécessaire de rechercher la surexpression du récepteur HER2 soit par immunohistochimie soit de détecter l’amplification génique.
Tous ces tests sont réalisés sur des prélèvements biopsiques ou sur la pièce opératoire lors de l’exérèse de la tumeur.

SES INDICATIONS HOMOLOGUÉES


Maladie avancée ou métastatique avec surexpression de la protéine HER2


En monothérapie
Chez les patientes déjà pré-traitées par au moins deux protocoles de chimiothérapie (
anthracycline et un taxane) ou après échec de l'hormonothérapie

En association
Au paclitaxel (
Taxol™ et génériques) , chez les patientes non pré-traitées par chimiothérapie et chez lesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
Au docétaxel (
Taxotère™ et génériques), chez les patientes non pré-traitées par chimiothérapie.
A un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.


Son administration
Le médicament est, dans ce cas, administré par voie injectable (perfusion ou sous-cutanée) de manière hebdomadaire.
La dose initiale est de 4 mg/kg suivie d'injections de 2 mg/kg, une semaine après l’administration de la dose de charge.
Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression éventuelle de la maladie.

Cancer précoce du sein (adjuvant) avec une surexpression de la protéine HER2


En monothérapie après

  • La chirurgie, la chimiothérapie (néo-adjuvante ou adjuvante) et la radiothérapie.

 En association avec une chimiothérapie 

  • Adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine
  • Néo-adjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec Herceptin , chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre


Son administration pour cette indication
Schémas d'administration : en milieu hospitalier, avec soit une dose de charge à 8 mg/kg, puis une dose à 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total, soit une dose de charge de 4 mg/kg suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg/kg pendant 52 semaines au total.

La formulation sous-cutanée du trastuzumab s'utilise sans ajustement de dose par rapport au poids (600 mg toutes les 3 semaines).

QUEL PROTOCOLE DE CHIMIOTHÉRAPIE ?


Pour mieux comprendre la problématique...


Les gènes induisant l’expression de la topo-isomérase-II alpha et du récepteur HER2 sont très proches l’un de l’autre sur le chromosome 11. Ces deux gènes induisent l’expression de récepteurs sur les cellules malignes mais aussi sur celles du cœur.

De plus, lorsque les tumeurs surexpriment HER2 , elles surexpriment aussi le gène de la topo-isomérase-II..

Les anthracyclines (épirubicine ou adriamycine) inhibent les topo-isomérases-II. Cette inhibition est bénéfique car elle permet de détruire les cellules malignes mais elle est, aussi, à l’origine de la toxicité cardiaque.


L’Herceptin™, en inhibant le HER2 peut, aussi, avoir une toxicité cardiaque qui devient alors cumulative avec celle des anthracyclines. De ce fait, pour limiter la toxicité cardiaque, aiguë et chronique, l’ordre de prescription des médicaments de chimiothérapie devient un point important.


Ce qui est proposé…


Le schéma avec anthracyclines

Il peut être réalisé avec des protocoles variables, mais nécessitent, tous, une surveillance du cœur précise par échocardiographie et mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) :

  • FEC puis taxane (Taxol™ ou Taxotère™)
  • En association avec Herceptin™, débutée en même temps que Taxotère™ puis poursuivi seule (18 cures au total soit environ 1 an)

Le schéma sans anthracycline 
Taxotère™ + carboplatine + Herceptin™ » en même temps (étude BCIRG06).


SA TOLÉRANCE


Les plus fréquents effets secondaires sont des réactions allergiques, de la diarrhée, des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, thoraciques, articulaires, musculaires, des frissons, de la fièvre, des céphalées ou de la fatigue.

Comme cela a été souligné, ce médicament possède, aussi, une toxicité pour le cœur, ce qui explique que sa prescription amènera votre médecin à suivre votre fonction cardiaque.

La résistance à l'Herceptin™, un problème fréquent, d'où la nécessité d'alternatives

La résistance à l'Herceptin™ est un problème important dans la stratégie de traitement. Elle résistance peut être acquise ou spontanées.

En situation adjuvante, environ 20% des patientes HER2 + connaîtront, sous traitement par l'Herceptin™ une progression tumorale avec souvent l'apparition de métastases cérébrale

Le traitement par le trastuzumab diminue le risque de rechute de 50% mais ne prévient que de la moitié des récidives.

En situation métastatique, environ 40% des patientes HER2 + ne répondent pas au Trastuzumab.

LE TRASTUZUMAB-EMTANSINE (T-DM1) - KADCYLA ™

EN BREF ...

C'est un composé hybride comprenant un agent anti-microtubule (poison du fuseau), l'emtansine dérivé de la maytansine 1 (DM1), conjugué à l’anticorps ado-trastuzumab (Herceptin™).
Ce composé permet ainsi de cibler spécifiquement les cellules HER2 positives et leur délivrer un agent cytotoxique.

De fait, le trastuzumab reconnait spécifiquement la protéine HER2 avec la même affinité. Après fixation au récepteur, le complexe T-DM1-HER2 permettre dans la cellule et est dégradé, permettant ainsi la libération du métabolite actif de l'emtansine (Lys-MCC-DM1) et le l’activité biologique du DM1.

SON EFFICACITÉ


Dans deux essais de phase 3 (EMILIA et THERESA), en seconde ligne portant sur des cancers résistant à l'Herceptin
, ce médicament, par rapport à un traitement "standard" augmente la survie sans progression de plus de 3 mois et la survie globale de plus de 10 %.

EN PRATIQUE

Son indication homologuée


Traitement en monothérapie des cancers du sein HER 2 positifs métastatiques ou localement avancés non résécable, ayant reçu au préalable de l'Herceptin™ (trastuzumab) et un taxane, séparément ou en association.
Les patientes doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin.

Sa posologie

La dose recommandée est de 3,6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse. La durée d’administration initiale doit être de 90 minutes, suivie d’une surveillance d’au moins 90 minutes (fièvre, frisson, autre).
Si le traitement a été bien toléré, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes, suivies d’une surveillance minimale de 30 minutes, sur un rythme de 21 jours.

Sa tolérance


Ce médicament est relativement bien toléré et les principaux effets secondaires sont, une thrombopénie (baisse du nombre de plaquettes du sang), de la fatigue et une hypokaliémie (potassium bas dans le sang).

LE PERTUZUMAB ( PERJETA™/OMNITARG™)

UNE NOUVELLE CLASSE : LES INHIBITEURS DE LA DIMERISATION ...

Le rationnel du médicament


Chez certaines patientes il existe une résistance d'emblée à l’Herceptin™ (trastuzumab) ce qui rend ce traitement inefficace. En outre, certaines patientes traitées en phase avancée de la maladie présenteront une résistance au traitement par
l’Herceptin™ .
Un des principaux mécanismes de résistance à l'
Herceptin™ est la dimérisation d’HER2-HER2 ou à un autre membre de la famille EGFR, comme HER1 ou HER3.

Son mode d'action...


C’est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le sous-domaine II, un épitope du domaine extracellulaire de HER2 différent de celui reconnu par le trastuzumab. Ce domaine est impliqué dans la formation des hétérodimères (protéine composée de deux sous-unités différentes).
Il permet ainsi de bloquer la dimérisation de HER2 aux autres membres de la famille EGFR, notamment HER3. De ce fait, il altère la transduction des signaux de signalisation en aval, conduisant à la baisse de la prolifération des cellules cancéreuses.
En dehors du blocage de la dimérisation, l’activité antitumorale du pertuzumab serait en partie liée à l’activation du système immunitaire, en particulier les cellules NK (Natural Killer) . De fait, ce médicament pourrait renforcer l’activation de l’immunocytotoxicité de la molécule.

L'association Perjeta™ + Herceptin™

Les résultats favorables de deux études (CLEOPAREA et NEOSPHERE) ont permis l’homologation de l'association pertuzumab + trastuzumab + docetaxel pour les formes métastatiques des cancers du sein HER2 positifs, en première ligne, et en traitement néoadjuvant.

EN PRATIQUE

Ses indications

En cas de cancer du sein métastatique
Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n'ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
 
Traitement néoadjuvant du cancer du sein
Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et à une chimiothérapie, dans le traitement néoadjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive.

Sa posologie


Ce deux médicaments peuvent être administrés dans n'importe quel ordre. En revanche, le docétaxel doit être administré après Perjeta™ et le trastuzumab.
La dose de charge initiale est de 840 mg administrée en perfusion IV de 60 minutes, suivie toutes les trois semaines d'une dose d'entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes.

  • La dose de charge initiale d'Herceptin™ est de 8 mg/kg en perfusion IV, suivie, toutes les trois semaines, d'une dose d'entretien de 6 mg/kg
  • La dose initiale de  docétaxel est de 75 mg/m², elle est, par la suite, administrée toutes les trois semaines. La dose de docétaxel peut être augmentée à 100 mg/m² lors des cycles suivants si la dose initiale est bien tolérée.

 

Sa tolérance

Elle est acceptable. Il est observé sous traitement des diarrhées et des neutropénies fébriles  mais pas d’accroissement des toxicités cardiaques.

LE LAPATINIB (TYKERB/TYVERB™ )

LE MÉDICAMENT

Cette petite molécule, active par voie orale, bloque de manière réversible la tyrosine kinase associée aux récepteurs HER2 (ErbB2) et aussi au récepteur épidermique de croissance EGFR ou HER1 (ErbB1).
Un essai thérapeutique de phase III,  a rapporté la comparaison de l’efficacité de cette molécule (1250 mg/jour), en association avec la capécitabine (Xéloda™) (2000 mg/m²) a un traitement par le Xéloda™ seul. Tyverb™ a été donné de J1 à J14, tous les 21 jours, à des patientes présentant un cancer du sein avec métastases et HER2 positives.
Les résultats de cet essai ont montré un avantage de l’association par rapport au Xéloda™ seul, en termes de temps sans progression de la maladie.

SON INDICATION

Tykerb/Tyverb™ est  indiqué en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs ErbB-2 (IHC 3+ ou FISH amplifié), chez des patients réfractaires ayant reçu un traitement incluant une anthracycline, un taxane et le trastuzumab et en progression et pour lesquelles la poursuite ou la reprise du trastuzumab ne sont pas indiquées.

SON MODE D'ADMINISTRATION

Le médicament est habituellement prescrit à la dose de 1250 mg, soit 5 comprimés, en une seule prise par jour, à prendre à la même heure à distance des repas.

SA TOLÉRANCE

Ce médicament est relativement bien toléré.
Des précautions sont à prendre en raison de son impact sur certains organes, comme le rein, le foie et le cœur, comme pour Herceptin
™. Les effets secondaires fréquents sont :

  • Digestifs : nausées, diarrhée qui nécessite sous un traitement complémentaire
  • Un état de fatigue, une perte d'appétit et parfois des insomnies
  • Des éruptions cutanées dans environ 30 % des cas, surtout lorsque le lapatinib est co-prescrit avec le Xeloda™ . Il faut savoir que lorsqu'elles apparaissent précocement, cet effet indésirable est associé à une bonne efficacité du traitement.

LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™)

UN INHIBITEUR DE L'ANGIOGENÈSE

C'est un anticorps monoclonal humanisé, d’où le suffixe zumab et produit par génie génétique.
Il cible le
VEGF . La neutralisation du VEGF, secrété par les cellules tumorales, bloque le développement des cellules endothéliales, cellules constituant la paroi interne des vaisseaux sanguins.

EN PRATIQUE...

Les indications du médicament

Il est homologué pour le traitement de première ligne, du cancer du sein métastatique, en association au paclitaxel (Taxol™) ne surexprimant pas le récepteur HER2.


Son administration

Il s’administre en perfusion intraveineuse de 90 minutes, la première fois, puis de 30 minutes, les cures suivantes. L’équipe soignante vous prescrira une prémédication.

La dose recommandée est de 5 mg/kg tous les 14 jours, après la chimiothérapie, lors de la première perfusion.
Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.

Sa tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares :

  • Un retard de cicatrisation
  • Une hypertension artérielle
  • Une protéinurie (albumine dans les urines)
  • Une embolie
  • Une tendance hémorragique, accrue

L’EVEROLIMUS (AFINITOR™)

SON MODE D'ACTION

C’est un analogue de la rapamycine.
C'est un inhibiteur de la voie de transduction du mTOR. Il est actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes et le traitement de certains cancers du rein.
Son efficacité en association avec l'examestane a été clairement montrée par l'essai BOLERO2 pour les tumeurs de type luminal. Ces résultats confirment ceux obtenus par l'étude TAMRAD réalisée par ARCAGY-GINECO.

EN PRATIQUE

Son indication en France


Le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase

La posologie recommandée

La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Sa tolérance

Les principales toxicités observées sont :

  • Un état de fatigue
  • Une mucite, des nausées et des diarrhées
  • Un essoufflement (fibrose pulmonaire)
  • Une immunodépression
  • Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

Les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes 4/6 (CDK4/6)

GLOBALEMENT...

Ces médicaments sont devenus, en peu de temps, des armes thérapeutiques majeures dans le traitement des cancers du sein avancés/métastatiques exprimant les récepteurs aux œstrogènes (RH+) et ne surexprimant pas HER2 (HER2-).

La cycline D1 est souvent sur-exprimée dans le cancers du sein de type luminal et exprimant les récepteurs œstrogènes. Cette surexpression entraîne une activation des protéines CDK4 et CDK6.

LE PALBOCICLIB (IBRANCE™)

En bref...

Le palbociclib est une molécule, active par voie orale, qui cible une famille des protéines, les CDK4 et 6 du cycle cellulaire. Ces enzymes, des kinases, sont impliquées dans le cycle de division cellulaire. Leur blocage empêche la croissance des cellules tumorales mammaires en synergie avec un traitement anti-hormonal (anti- œstrogène ou inhibiteur de l’aromatase).
Les études PALOMA-1, -2 et -3 ont montré que l’addition du palbociclib au létrozole, un médicament anti-aromatase, ou au fulvestrant (patientes ne répondant plus aux anti-aromatases - PALOMA-3), en première ligne métastatique de cancers du sein RH+ entraîne une amélioration très significative de la survie sans progression. 

Les indications reconnues 

Il est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2-négatif), en association avec :

  • Un inhibiteur de l’aromatase ;
  • Le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.

 

Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéino-stimuline (LH-RH).

Sa posologie

La dose recommandée est d’une gélule à 125 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par sept jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours.

Sa tolérance

Le principal effet secondaire est la baisse des globules blancs (neutropénie).

LE KISQALI™ (RIBOCICLIB )

En bref...

C'est un autre inhibiteur de kinase cycline-dépendante (CDK4/6). Il agit sur la réplication des cellules tumorales.
Associé au létrozole, un inhibiteur de l'aromatase, il augmente significativement la survie sans progression des femmes ménopausées présentant un cancer du sein avancé hormono-sensible (études MONALEESA-1 et -2).

En pratique...

Il est indiqué pour le traitement du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et HER2 négatifs en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d'hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie.

La dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés de 200 mg) une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours.
Le traitement doit être poursuivi tant qu'il présente un bénéfice clinique du traitement ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Mise à jour

1er mai 2020