les facteurs constitutionnels

On n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition à développer un cancer...

UN RETOUR EN ARRIÈRE...

Les premiers cas de cancers du sein "héréditaires" furent décrits au XIXème siècle par un médecin français, P. Broca* dans son "Traité des Tumeurs - Paris, 1866", dans lequel il rapportait le cas de son épouse qui développa, jeune, un cancer du sein et, dans sa généalogie, quatre générations successives avaient présenté un cancer du sein...

POURQUOI ?


Le cancer est une maladie dont le point de départ est, selon toute vraisemblance, une altération de l'ADN qui est le composant essentiel des gènes. Les altérations de l’ADN peuvent être :

  • Congénitales, c’est à dire transmises à la naissance par l'hérédité
  • Acquises, le plus fréquemment, c’est à dire apparaître après la naissance et sont le résultat d'une erreur dans la reproduction des cellules, favorisée, souvent, par l'exposition à des substances cancérogènes, c'est-à-dire des substances causant l'apparition d'un cancer


 
* Paul Pierre Broca (1824 - 1880) médecin, anatomiste et anthropologue français

Les cancers génétiques vrais ou cancers héréditaires ou familiaux

CE N'EST PAS FRÉQUENT...

Lorsque plusieurs personnes d’une même fratrie sont atteintes du même cancer, il s’agit, vraisemblablement, d’un cancer héréditaire dû à une anomalie génétique (mutation) qui se transmet d’une génération à une autre.
On estime qu'environ 5 % des cancers du sein ont une prédisposition génétique, alors que 20 % ont une histoire familiale.
En France, cela représente 2 000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 cancers de l’ovaire.

LES MUTATIONS OBSERVÉES

Des études récentes ont montré que la plupart de ces cancers sont dus à des mutations héréditaires de certains gènes.

  • Du gène BRCA1 porté par le chromosome13q12-13, dans 20 à 40 % des cas
  • Du gène BRCA2 porté par le chromosome 17q12-21, dans 10 à 30 % des cas
  • Des gènes : Tp53 (chromosome 17p12-21), PTEN (chromosome 17q23), ATM (chromosome 11q21), CHK2 ou STK11 (chromosome 17q12-21) dans 5 % des cas
  • De gènes inconnus dans un tiers des cas.


LES CONSÉQUENCES...

La présence du mutation des gènes BRCA1 et/ou BRCA2 chez une femme accroît le risque de développer :

  • Un cancer du sein à un âge précoce ;
  • Un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d’un premier cancer ;
  • Un cancer de l’ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène touché et l’histoire familiale associée.

Si ces mutations sont découvertes à l'occasion, par exemple, d'une consultation d'oncogénétique , leur connaissance implique un certain nombre de mesures bien codifiées, comme, une stratégie de dépistage adaptée au niveau de risque, des modalités thérapeutiques particulières, dans certains cas une chimioprévention et un dépistage chez les patients à risque. 

Les formes génétiques de cancer du sein...

Un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance incomplète

Deux gènes majeurs : BRCA1 et BRCA2

2 000 à 3 000 nouveaux cas/an ; 50 000 femmes prédisposées ; 1 000 décès en France

Les gènes BRCA1 et BRCA2

ASSURER LA STABILITÉ DU GÉNOME ...

En dépit de multiples attaques de la part de l’environnement, le génome de la cellule, c’est-à-dire, son ADN, est remarquablement stable car on estime qu'il est le lieu de milliers de lésions, ce qui implique des mécanismes de réparation très efficaces.
La stabilité du génome est assurée par des protéines synthétisées par les gènes de réparation de l’ADN, dont font partie le BRCA1 (BReast CAncer) , découvert en 1990. 

Isolé en 1995, le gène BRCA2 est situé sur le chromosome 13q12-13 et n’a aucune homologie avec le gène BRCA1. Les protéines codées par ces gènes sont impliquées dans les voies de réparation de l’ADN, principalement la voie de la recombinaison homologue.

Les gènes BRCA1 et BRCA2 du fait de leurs fonctions mixtes répondent à la fois à la définition :

  • De gènes « gardiens du génome » (ou caretakers) - intervenant dans le maintien de son intégrité par la réparation des lésions double brin de l’ADN
  • De gènes suppresseurs de tumeurs. La majorité des mutations constitutionnelles qui les touchent sont de type « perte de fonction », de transmission autosomique dominante.

 

DES GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR

Ils agissent comme des gardiens du génome...


La mutation ou la déficience de ces gènes, ainsi que de l’ATM, associé au
BRCA1, peut aboutir à la non-réparation de l’ADN lésé, entraînant une mutation de la cellule qui peut, par la suite, évoluer vers un phénotype cancéreux.
Il existe un très grand nombre de mutations constitutionnelles des gènes BRCA1 et BRCA2 . Ces mutations sont dites inactivatrices, c’est-à-dire qu’elles empêchent le bon fonctionnement du gène.

Un rôle physiologique important...

Une des fonctions essentielles du
BRCA1 , durant la puberté et la grossesse, pourrait être de protéger le sein contre l’instabilité génétique secondaire à la prolifération des cellules de la glande mammaire induite la sécrétion des œstrogènes. Ce gène permettrait la réparation des cassures de l’ADN. Ceci expliquerait que, dans la plupart des cancers héréditaires, le développement de la maladie ne serait pas dû à la succession des événements hormonaux de la vie, comme la puberté, les cycles menstruels, les grossesses mais, plutôt, à une puberté précoce associée à une sensibilité anormale du sein aux œstrogènes.

Leur rôle dans la cancérogenèse

LES CARACTERISTIQUES ASSOCIEES AUX MUTATIONS BRCA

Ces mutations génétiques sont à l'origine de certaines spécificités retrouvées dans la plupart des cancers du sein familiaux.

Une mutation du BRCA1 (chromosome 17 - 17q21) est associée à :

  • Un cancer du sein avant 50 ans
  • Un index mitotique élevé et à un haut grade (G)
  • Une faible expression (< 20 % des cas), des récepteurs aux œstrogènes (RE) et à la progestérone (RP),
  • Une surexpression de l’EGFR, sans surexpression HER2/neu ,
  • 50 % des familles ayant un cancer du sein seul et à 90 % des familles ayant un cancer du sein et un cancer de l'ovaire

 

Une mutation du BRCA2 (chromosome 13 - 13q12-13) est corrélée à :

  • Une atteinte ganglionnaire marquée
  • Une expression élevée, dans plus de 60 % des cas, des récepteurs œstrogènes (RE+),
  • Un syndrome du cancer du sein seul et des cancers associés du sein et de l'ovaire
  • Un cancer du sein chez l'homme

 

Une mutation du BRCA3 (chromosome 8)

  • Familles de cancer du sein seul

LES CANCERS DU SEIN AVEC MUTATIONS BRCA

Les cancers associés aux mutations germinales de BRCA1 ou BRCA2 ont des caractéristiques particulières. Plus de 80 % des cancers du sein associés aux mutations BRCA1 sont de type immunohistochimique triple-négatif (absence d’expression des récepteurs aux œstrogènes, des récepteurs à la progestérone et de surexpression de HER2) et correspondent, le plus souvent, au sous-type moléculaire basal-like

A l'opposé, les cancers du sein survenant dans un contexte de mutation BRCA2 présentent les mêmes sous-types similaires aux cancers sporadiques et les formes luminales sont très fréquentes. 

 

Quelque chiffres

UN ORDRE DE GRANDEUR...

Dans la population générale

Le risque est variable selon les ethnies. Par exemple, elle est de 1 sur 40 chez les ashkénazes, 1 sur 170 chez les islandais et 1 sur 133 chez les hollandais.

En France


La fréquence des personnes porteuses d’une mutation de BRCA1 et BRCA2 est estimée à environ 2 femmes sur 1 000 .
Comme il y a en France environ 20 millions de femmes âgées de 20 à 70 ans, 40 000 environ sont porteuses de mutations
et donc à haut risque de développer la maladie. On peut donc estimer que le nombre de cas incidents, chaque année est de 1 pour 420 femmes (intervalle de confiance de 188 à 925), soit 596.

LE RISQUE...

Les mutations du gène BRCA

Elles augmentent le risque de développer la maladie.
Le risque cumulé de cancer du sein à 80 ans pour une mutation BRCA1 est de 67 %, pour le cancer du sein et 45 % pour le cancer de l'ovaire.Pour ce dernier, l'apparition de la maladie est précoce et il est, le plus souvent de type séreux..
Les trois quarts de ces cancers n'expriment, en général, pas de récepteurs hormonaux et la plupart sont qualifiés de "
triple négatifs ", c'est-a_dire qu'ils n'expriment ni les récepteurs hormonaux (ER et PR) ni le facteur de croissance HER2.

Les mutations du gène BRCA2


Le risque cumulé de cancer du sein à 80 ans pour une mutation BRCA2 est de 66 %, pour le cancer du sein et 12 % pour le cancer de l'ovaire.
Les trois quarts de ces cancers expriment les récepteurs hormonaux et seulement 16 % sont qualifiés de " triple négatifs ".
Après un premier cancer, en cas de mutation, il y a une augmentation du risque de développer un cancer dans l'autre sein.

Mutations BRCA1/BRCA2 & risque de développer un cancer

Mutations BRCA1 ou BRCA2 & risque de cancer

Risque de cancer avant 70 ans

  • Sein : 40 à 85 % vs 10 % dans la population
  • Ovaire : 10 à 63 % vs 1 % dans la population

 

Risque en fonction du gène touché

  • BRCA1 : sein 67 % et ovaire 45 %
  • BRCA2 : sein 66 % et ovaire 12 % 

 

Risque de cancer avant 45 ans

  • BRCA1 : sein 25 % et ovaire 10 %
  • BRCA2 : sein 7 % et ovaire 1 % 

 

Augmentation du risque annuel de cancer du sein controlatéral

  • BRCA1 de 3,8 à 6,4 %
  • BRCA2 de 2,1 à 4,2 % 

 

Risque de cancer de l’ovaire associé

  • BRCA1 de 24 %
  • BRCA2 de 8 %


 

SOURCE : Lynn C. NEJM 2016;374:454-468

Le maître mot est : dépistage...

Si vous appartenez à cette population à haut risque, les différentes sociétés savantes recommandent les méthodes de dépistage suivantes

  • Un auto-examen des seins régulier,
  • Dès 35 ans ou 5 ans plus tôt que l’âge de découverte d’un cancer du sein dans la fratrie
    • Un examen clinique des seins tous les 6 à 12 mois
    • Une mammographie annuelle avec échographie si les seins sont denses, ou plutôt une IRM.


Il faut souligner que le pronostic des cancers avec mutation du BRCA n’est pas significativement différent de celui des cancers du sein sporadiques.

Une forme familiale de cancer du sein est possible en cas de...

3 cancers du sein chez des apparentés ou 2 cancers du sein chez des sujets unis par un lien de premier degré et dont l’âge au moment du diagnostic, pour l’un des deux, est inférieur à 40 ans ou dont l’un des deux est bilatéral

< 35 ans, au moment du diagnostic,

Cancers bilatéraux ou multifocaux parmi les cas familiaux, ce d’autant plus qu’ils sont de survenue précoce

Cancer du sein chez l’homme.

Cas familiaux de cancers liés au cancer du sein dans le cadre de syndromes identifiés en particulier, un cancer de l'ovaire

Risque cumulé de développer un cancer du sein s'il y a des cas dans la famille

Risque cumulé à 80 ans en %Cancer du sein avant 50 ansCancer du sein après 50 ans
Une parente 1er degré 13 à 21% 9 à 11 %
Deux parentes 1er degré 35 à 48 % 11 à 24 %
Une parente 2nd degré 10 à 14% 8 à 9%
Deux parentes 2nd degré 21 à 26% 9 à 16 %

Vos questions légitimes et les réponses que l'on peut apporter ...

Il y a des cas de cancers du sein dans la famille, est-ce une forme familiale ?

Les formes familiales de cancer du sein pourraient représenter de 15 à 20 % des cas. Le risque de cancer du sein est plus grand chez les femmes dont un proche parent a ou a eu cette maladie. Les membres d'une famille peuvent être du côté paternel ou maternel.
Le fait d'avoir un seul parent au premier degré (mère, sœur ou fille) atteint d'un cancer du sein double presque le risque de développer un cancer du sein.  S’il existe plus d’une femme touchée de la famille, au premier et au second degré, on parle d’une forme familiale de cancer du sein.

Il faut se rappeler que certaines patientes peuvent avoir dans leur famille une autre personne ayant été touchée par la maladie. Cela ne signifie pas pour autant que leur cancer est héréditaire. Il peut s’agir d’un simple effet du hasard, en particulier pour des cancers très fréquents, comme le cancer du sein ou du colon.

Est-ce une forme familiale ou simple hasard ?

Il peut aussi s’agir d’une susceptibilité familiale qui accroît légèrement le risque à ce cancer. Cette susceptibilité familiale peut être :

  • Parfois génétique… Le facteur génétique peut, par exemple, déterminer l’âge de la puberté et des premières règles et celui de la ménopause, facteurs de risque pour le cancer du sein.
  • Souvent, elle est liée au fait que les membres de la famille sont soumis aux mêmes facteurs de risque venant de l’environnement ou d’habitudes familiales alimentaires ou toxiques (tabac, alcool).

Les autres facteurs

LE SEXE

Le simple fait d'être une femme est le facteur de risque principal de développer un cancer du sein. Bien que le cancer du sein puisse affecter un homme, son incidence est environ 100 fois moindre que chez la femme.

L' ÂGE

Le risque qu’a une femme de développer un cancer du sein augmente avec l'âge.
Les trois quarts des femmes souffrant d’un cancer du sein ont plus de 50 ans au moment du diagnostic.
Les femmes de moins de 30 ans représentent 0,3% des cas de cancers du sein.
Les femmes de la trentaine représentent 3,5% des cas.

Mise à jour

3 octobre 2019