Les thérapies ciblées

Bloquer le facteur de croissance HER2...

POURQUOI ?

Le facteur de croissance HER2 ou c-erb2 est surexprimé dans environ un quart des cancers de l'estomac, de type intestinal. Ce facteur est considéré comme pronostic par d'assez nombreuses équipes de chercheurs.

BLOQUER LE FACTEUR DE CROISSANCE

Sur cette base théorique, plusieurs essais, dont l'étude de phase 3, ToGA, portant sur 584 malades présentant une maladie avancée surexprimant le facteur HER2, ont montré la pertinence de cette approche théorique.
Les résultats de cette étude comparant l'association cisplatine + 5-FU ou capecitabine (Xéloda™) avec ou sans Herceptin™ montrent une augmentation significative du temps sans progression de la maladie et de la survie globale, en faveur de l'Herceptin™, ce d'autant plus nette que le niveau de surexpression de HER2 est élevé.

HERCEPTIN

L'indication homologuée

Ce médicament est désormais indiqué uniquement pour le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique, avec surexpression tumorale de HER2, en association à la capécitabine (Xéloda™) ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

En pratique...

Le médicament est administré à une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie 3 semaines plus tard de 6 mg/kg, puis de 6 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusion d'environ 90 minutes. Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Les protocoles avec chimiothérapie

Les différents protocoles associent une chimiothérapie. Les protocoles les plus utilisés sont alors :

  • 5FU-cisplatine-trastuzumab tous les 21 jours
  • Capécitabine-cisplatine-trastuzumab tous le 21 jours
  • mFOLFOX6-trastuzumab tout les 14 jours
  • Capecitabine-oxaliplatine-trastuzumab

Le Cyramza™ (ramucirumab)

EN BREF...

C'est un anticorps monoclonal recombinant de type IgG1

Il cible le récepteur 2 (VEGFR2) du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VGEF)

Ce que dit la recherche clinique...

L’étude REGARD de phase III a évalué l’intérêt du ramucirumab comme traitement des adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction oeso-gastro-duodénale après échappement à une chimiothérapie de 1 ère ligne à base de platine et/ou fluoropyrimidine chez 355 patients.
Dans cette étude, on a observé une amélioration significative de la survie.
La tolérance a été celle des médicaments de cette classe avec, en particulier, de l'hypertension artérielle.
L’intérêt de cette molécule a été confirmé, uniquement chez les occidentaux, par l'étude RAINBOW, essai de phase III contre placebo qui a évalué le ramucirumab en combinaison avec le paclitaxel en deuxième ligne de cancer du cardia et de l’estomac.

SON INDICATION

L'association avec le Taxol™ est homologuée comme traitement de seconde ligne des formes avancées de la maladie
La dose est de 8 mg/kg administrée IV toutes les deux semaines..

L'immunothérapie ciblée

INHIBER LES POINTS DE CONTRÔLE : LES ICP

La découverte du rôle fondamental des points de contrôle immunologique dans l’inhibition de la réponse immunitaire antitumorale a permis le développement d’anticorps antagonistes, appelés les inhibiteurs de check-point immunologiques (ICP).
Ces médicaments permettent de bloquer les "freins de l’immunité" (PD-1, PD-L1, CTLA-4) et donc de réactiver le système immunitaire afin que celui-ci lutte plus efficacement contre les cellules tumorales. Le principe de cette immunothérapie est d’augmenter l’immunité cellulaire antitumorale en levant l’inhibition des lymphocytes T.

LE PD1 et LE PDL-1

Où ?

Ce récepteur découvert par Tasaku Honjo en 1992 et Prix Nobel de Médecine en 2018. Il est retrouvé à la surface des lymphocytes T mais aussi des lymphocytes B, des monocytes et des cellules présentatrices d'antigènes.
La protéine PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales.
Le PD-L1 est le ligand qui, comme son nom l'indique, qui se lie au récepteur PD1.

Ils modulent l’activité des lymphocytes T périphériques...

A l'état normal, le récepteur PD1 est impliqué dans le processus de tolérance immunitaire (bloquer les lymphocytes auto-réactifs pour éviter une destruction des cellules de l'hôte).
L'interaction entre le PD1 et son ligand PDL-1 rend la cellule tumorale "invisible" au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T.
Les cellules tumorales peuvent, elles aussi, surexprimer le ligand PD-L1 et/ou PD-L2 à leur surface et induire un état de tolérance immunitaire par inhibition de l’activation lymphocytaire.

LE KEYTRUDA™ (PEMBROLIZUMAB)

Aux États-Unis et en Europe 

Il est homologué pour le traitement des cancers gastriques avancés.

En France

Ce médicament a obtenu une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte.

La posologie

Le médicament est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.

Sa tolérance

Elle est acceptable. Les effets indésirables, le plus souvent rencontrés sont de la fatigue, un prurit, des rash cutanés, de la diarrhée, des douleurs articulaires (arthralgie), des nausées et des problèmes d'origine immunologique.

Mise à jour

25 mars 2020