Les thérapies ciblées

La biochimiothérapie

POURQUOI ?

La plupart des médicaments de chimiothérapie traditionnelle ont été conçus pour bloquer la multiplication cellulaire en s’attaquant à l’ADN de la cellule ou au fuseau mitotique nécessaire à la division cellulaire. L’inconvénient de cette approche est la relative non-spécificité de ces médicaments qui ne peuvent épargner les cellules saines. Il s’ensuit les effets secondaires de la chimiothérapie, comme la perte des cheveux, les troubles digestifs, la myélosuppression.


COMMENT ?

Les découvertes de biologie moléculaire ont débouché sur de nouveaux axes thérapeutiques n'utilisant plus l'atteinte cytotoxique, comme moyen de guérir la maladie, mais plutôt l’utilisation d’un frein pour ralentir ou arrêter le développement des cellules tumorales, n'entraînant pas obligatoirement la mort des cellules cancéreuses mais en réduisant considérablement leur potentiel délétère.

Les inhibiteurs de l'EGFR, décevants...

LE CETUXIMAB

Le cetuximab (Erbitux™
) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur épidermique de croissance (EGFR) déjà utilisé pour le traitement de certains cancers.
Cette molécule fait l'objet d'essais de Phase 2 pour le traitement des cancers gastriques avancés sans mutation du gène KRAS n'a pas été concluante.


LES PETITES MOLÉCULES

Ciblant la tyrosine kinase de l'EGFR

De nombreux travaux expérimentaux et cliniques sont en cours dans le monde pour préciser le rôle de cette nouvelle classe de médicaments ciblés. Ces médicaments bloquent les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire (récepteur à tyrosine kinase) et pourraient entraver le développement des cellules tumorales.
Parmi les nombreuses molécules en Phase 2 de développement, on peut citer

  • L'erlotinib (Tarceva™), un inhibiteur du EGFR
  • Le suntinib (Sutent™), un inhibiteur multikinase

LES autres voies thérapeutiques

LE REMOVAB

Sa structure


Le catumaxomab est un anticorps monoclonal IgG2 hybride de rat/souris trifonctionnel dirigé spécifiquement contre la molécule d’adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) et l’antigène CD3.
 L'antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes. Le CD3 est exprimé sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T.
Un troisième site de liaison, au niveau du fragment cristallisable (Fc), permet à la molécule d'interagir avec les cellules immunitaires accessoires.
Grâce aux propriétés de liaison du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres, ce qui provoque une réaction immunologique concertée contre les cellules tumorales et les détruit...

Ses indications homologuées

Le removab est indiqué dans le traitement palliatif d'ascites malignes par perfusion intrapéritonéale chez les patients atteints de carcinomes positifs des molécules d'adhésion des cellules épithéliales (EpCAM), lorsque le traitement standard n'est plus disponible ou n'est plus utilisable.

LES ANTI-MET


Le MET


C'est un facteur de croissance qui se lie au récepteur du facteur de croissance hépatocytaire.
Il est surexprimé dans de nombreux cancers, notamment gastriques (70 à 90 % des cas). Il est parfois muté. Dans tous les cas c'est un facteur de mauvais pronostic.

Le rilotumumab : des résultats décevants...

Deux études menées dans des cancers gastriques métastatiques sont revenues négatives :
la première (RILOMET) avec le rilotumumab, un anticorps ciblant le ligand du MET, la seconde avec l'onartuzumab, anticorps ciblant le récepteur.

LES anti-angiogéniques

LES MÉDICAMENTS CONTRE L'ANTI-ANGIOGENÈSE
 

Les agents antiangiogéniques n’agissent pas directement sur les cellules tumorales mais sur une population cellulaire normale : les cellules endothéliales, cellules constitutives des vaisseaux sanguins. Ils n’éradiquent pas la tumeur mais contrôlent sa croissance. Ceci explique, pourquoi ils doivent être utilisés comme adjuvant d’un médicament cytotoxique (chimiothérapie classique) ou en relais pour stabiliser une maladie résiduelle minimale. Choisir l'angiogenèse comme cible thérapeutique présente de nombreux avantages :

  • L'angiogenèse est un phénomène caractéristique de toutes les tumeurs solides. De ce fait, la mise au point de molécules efficaces peut théoriquement permettre une efficacité dans tous les types tumoraux,
  • Les cellules de l'endothélium vasculaire ne présentent pas, contrairement aux cellules cancéreuses, de résistance naturelle ou acquise aux agents pharmacologiques,
  • Un effet thérapeutique basé sur la pharmacologie et non sur une toxicité permet d'envisager une meilleure tolérance et, ce d'autant, que l'angiogenèse non tumorale est un phénomène limité chez l'adulte,
  • La possibilité de combiner les médicaments de chimiothérapie conventionnelle avec les agents anti-angiogenèse.


LES MÉDICAMENTS EN RECHERCHE

L'Avastin™

Plusieurs études de Phase 3 n'ont pas permis de conclure à une efficacité de cette molécule.


L’apatinib

C'est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase ayant une forte sélectivité pour le VEGFR-2. Son efficacité a été montrée dans une étude de phase III chinoise en double aveugle contre placebo dans le cancer gastrique avancé après échec de 2 lignes de traitement. Le bénéfice observé en contrôle de la maladie pour 42 % des patients selon les investigateurs (32 % selon la relecture centralisée) se traduit par une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale.
La tolérance est celle d'un antiangiogénique (hypertension artérielle, saignements, protéinurie), une toxicité hématologique et un syndrome main-pied.

L'immunothérapie (inhibiteurs des points de contrôle)

Le nivolumab

C'est un anti PD1.

Il a été évalué dans l’étude asiatique ATTRACTION 02 portant sur des patients progressant après deux lignes de chimiothérapie. La durée médiane de survie globale a été augmentée significativement en faveur de l’anti PD1.


Le pembrolizumab (Keutruda)

C'est aussi un anti PD1.Il a été évalué dans 3 cohortes non randomisées.

Il vient d'être homologué pour le traitement des cancers de l’estomac et de la jonction oesophage-estomac

 

Mise à jour

20 décembre 2019