La mise au point d'un nouveau traitement

Avant propos

Un essai clinique est toute étude systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains.
Les essais cliniques de médicaments poursuivent trois objectifs essentiels : établir ou vérifier, selon le cas, certaines données

  • Pharmacodynamiques, c'est-à-dire le mécanisme d'action du médicament
  • Thérapeutiques : efficacité et effets indésirables
  • Pharmacocinétiques : modalités de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion des substances actives.

 

En matière de développement d'une nouvelle thérapeutique, quelle que soit sa nature, il est important de bien noter à quelle phase se situe l’essai thérapeutique qui vous est proposé.

Phase pré-clinique

SES OBJECTIFS

C'est un phase qui précède l'utilisation de la molécule chez l'homme. L’expérimentation est alors in vitro et animale. Ses objectifs sont :

  • De tester la qualité du traitement
  • De montrer une efficacité sur des modèles pertnents
  • De mettre en évidence le mode d’action (essais de pharmacologie)
  • D'anticiper la nocivité (dossier de toxicologie)

LE DOSSIER PRE-CLINIQUE

Ce dossier sera soumis aux Autorités de santé qui pourront alors délivrer une autorisation de passer à l'homme (IND).
Il comprend, en général, des études : 

  • De galéniques (mis en forme pharmaceutique du médicament)
  • De toxicologie, aiguë, subaiguë et chroniquer
  • D'impact sur la reproduction et l'embryogenèse
  • D'efficacité
    • In vitro sur des lignées de cellules cancéreuses
    • In vivo sur des modèles animaux auxquels on greffe des tumeurs
  • De pharmacologie et de pharmacocinétique animale

Phase 1 : la molécule est-elle tolérable ?

LES OBJECTIFS

L'objectif primaire

C'est le premier essai d'administration à l’homme dont l'objectif principal est d'évaluer, en dose unique ou multiples sur période courte la dose entraînant les premiers effets indésirables (dose maximale tolérée).

Les objectifs secondaires

La phase I doit permettre

  • De définir le meilleur schéma d'utilisation du traitement qui sera, ensuite, validé ou non par la phase II
  • De déterminer le type de toxicités, associées à ce schéma thérapeutique
  • De recueillir des données sur l'impact biologique du médicament ou pharmacodynamie
  • De rechercher d'éventuelles interactions médicamenteuses possibles
  • D'observer une éventuelle activité

 

LES PRÉREQUIS

Au vue des différents résultats des études pré-cliniques, une molécule sera sélectionnée parce qu’elle peut représenter un espoir de progrès dans la lutte contre le cancer. Elle pourra alors être évaluée dans des centres agrées spécifiquement pour la Phase 1.

CHOIX DE LA DOSE

Elle découle des données du dossier pré-clinique qui permettent, souvent, d'établir une relation exposition / effet ou dose / AUC (aire sous courbe Area Under Curve ) plasmatique / effets observés.

  • S'il existe une toxicité directe du produit, le choix se fera en fonction de la dose maximale sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) ,chez l'animal.
  • S'il existe une intolérance liée à l’effet pharmacodynamique , le choix de la dose sera dicté par le niveau maximum sans effet pharmacologique NOEL (No Observed Effect Level).

En général, on prend une marge de sécurité représentant un facteur 10, soit 10 % de la NOAEL ou de la NOEL ...

LES CRITÈRES D'INCLUSION

Les participants à ce type d'essai sont des patients dont le cancer, quelles que soient l'origine et l'histologie, n'a pas de traitement potentiellement efficace.

L'état général et fonctions organiques (moelle, foie, rein) doivent être normales et il n'y a pas de contre-indications, selon les données recueillies lors de la phase pré-clinique.

L’INTÉRÊT POUR VOUS ...

Participer à une étude en Phase I peut être une opportunité de recevoir un tout nouveau médicament si la plupart des possibilités thérapeutiques ont été déjà employées.

Critères de participation à un essai de Phase 1

Critères pour participation à un essai de Phase-I en cancérologie
  • Plus aucune thérapeutique éprouvée ne peut être proposée
  • Il n'y a pas d'altération majeure des fonctions rénales, hépatiques et pulmonaires
  • L'espérance de vie suffisante pour observer l’effet (3-4 mois)
  • Le patient recevant un minimum de traitements symptomatiques…
  • Ayant donné leur consentement écrit

 

Dose maximum tolérée (MTD - Maximum Tolerated Dose)

Définition empirique
Dose qui, administrée selon un certain schéma d'administration, est associée à un niveau de toxicité « acceptable »
par exemple pas de toxicité de grade 3 ou plus chez un malade sur trois

Définition probabiliste
Percentile de la relation entre dose et toxicité inacceptable dite « dose-limitante » (Dose-limiting toxicity , DLT)

Phase 2 : la molécule est-elle efficace et qu'elle est sa tolérance ?

LES OBJECTIFS

Ce sont des essais avec un bénéfice individuel direct.

L'objectif primaire


C'est de déterminer l'efficacité de la nouvelle option thérapeutique sur un type précis de cancer, en général à un stade avancé.
Les molécules efficaces en phase II feront l'objet d'essais de confirmation en phase III. Pour les molécules inefficaces, leur développement sera arrêté. 

Les objectifs secondaires

Ils dépendent de la nature de l'option thérapeutique testée. En général, les études s'attachent à :

  • Préciser le niveau d'efficacité
  • Recherche un schéma d'administration optimal
  • Réaliser une analyse plus fine de la toxicité
  • Conduire des études pharmacologiques complémentaires

 

LA MÉTHODOLOGIE

Le principe

Le plus souvent, les essais sont randomisés comparatifs et leur dessin se rapproche de celui des essais de phase III.
En monothérapie, la question est de savoir si le nouveau médicament est efficace dans la maladie. Durant cette phase, un soin particulier est apporté à la surveillance des effets secondaires.
En polychimiothérapie, comme pour les études Phase I, les médicaments proposés sont le plus souvent des médicaments qui ont déjà fait preuve de leur efficacité dans la maladie. La question posée est alors de savoir, qu’elle est l’efficacité et la tolérance, de la nouvelle association.

Les principaux critères d'éligibilité

Ce sont, en général :

  • Un type de cancer précis (localisation, histologie, mutations génomiques)
  • Une ligne de traitement prédéfinie (première ou autres lignes de traitement)
  • La présence de lésions mesurables ou du moins évaluables objectivement
  • Un état général conservé et des fonctions vitales correctes

 

Le critère de jugement habituel, la réponse de la tumeur au traitement 

Le critère du jugement est souvent le taux de réponses objectives, c’est-à-dire, la proportion de malades dont la tumeur régresse ou n’évolue pas sous traitement. selon les critères RECIST.

La réponse tumorale est un moyen de sélectionner de nouveaux traitements anticancéreux démontrant une activité antitumorale suffisante pour que le bénéfice thérapeutique potentiel soit évalué lors d'études de Phase III  portant sur un grand nombre de patients. On distingue :

  • La réponse complète : disparition de toutes les lésions cibles
  • La réponse partielle : diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la somme initiale des plus grands diamètres
  • La progression tumorale : augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres, rapportée depuis le début du traitement, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions
  • La stabilité tumorale : diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression tumorale, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres depuis le début du traitement. 

 

Les thérapies ciblées 

Pour les nouvelles thérapeutiques ciblées, on ne peut, le plus souvent définir un "Taux de réponse". Pour palier, on fait appel à des critères accessoires ou "Surrogate markers". Ils peuvent être de nature différente : 

  • Biologiques, évalués sur la tumeur ou dans le sang
  • Cliniques, évalués par la stabilisation de l'état, par la survie ou par l'intervalle libre avant la rechute

Phase 3 - Quelle est-son efficacité et sa tolérance par rapport au traitement standard ?

DÉFINITION

Ce sont des essais cliniques, parfois appelés "études pivot" dont la finalité est d'apporter la preuve formelle de l’intérêt du nouveau traitement (nouvelle substance active, avant AMM) chez une population de malades homogène.

OBJECTIFS
 
Ces études vont permettre de constitue le dossier qui sera soumis aux autorités de santé en vue de sa mise sur le marché (AMM). Il permettra alors d'obtenir une homologation pour le type de pathologie et le type de malades inclus dans l'essai.

Les objectifs de l'essai sont alors

  • De confirmer l’efficacité du traitement
  • De comparer le nouveau traitement avec un traitement dit de référence ; les essais peuvent
    • De "supériorité soit montrer une efficacité supérieure à celle du traitement standard
    • D'équivalence en montrant alors un avantage en termes de toxicité, de qualité de vie ou de co

 

LA MÉTHODOLOGIE

Les principes

Ces études portent sur un plus grand nombre de patients homogènes en termes de type de cancer et d'évolution de la maladie.
Elles sont
prospectives, randomisées et comparatives.

Il n'y a pas d'étude contre placebo en oncologie...

Elles comparent la nouvelle thérapeutique ou la nouvelle stratégie de traitement avec le traitement standard
défini par les sociétés savantes et qui aurait été proposé en dehors d'un essai,
Le but peut être de démontrer que la nouvelle option est plus efficace que l’ancienne ou de même efficacité mais moins toxique.


Cette phase nécessite en général des échantillons de patients de plus grande importance, souvent 1000 malades, voire plus, dans chaque groupe. La taille de l'échantillon est alors fonction de la différence attendue entre les deux traitements.


Les critères d'inclusion

Ils sont très stricts pour obtenir des populations le plus homogènes possible tout en étant représentative de la population à traiter. Il s'agit

  • De cancers précis, dont l'histologie est définie et maintenant le profil mutationnel précisé
  • La maladie peut être, selon les cas, localisée ou métastatique
  • De malades, dont l’homogénéité est définie à partir de critères pronostiques et/ou prédictifs
  • De patients présentant des critères physiologiques : âge, état général (PS) et des fonctions vitales principales comparables

 

LES CRITÈRES DE JUGEMENT

Le taux de réponses tumorales n’est pas l'unique objectif des études de Phase 3. Les critères principaux de jugement portent sur :

  • La survie globale( OS pour Overall Survival)
  • La survie sans rechute (DFS Disease Free Survival)
  • Le temps sans progression (TTP - pour Time To Progression)
  • Le taux de réponses
  • La qualité de vie
  • La tolérance

 

Phase 4 : existe-t-il des effets indésirables rares à plus long terme ?

Ces essais, souvent de cohorte, sont mis en place qu’après l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et poursuivent plusieurs objectifs :

  • Etudier le médicament dans la vraie vie (études dites de cohorte)
  • Étudier les effets à long terme du traitement
  • Confirmer sa bonne tolérance sur des milliers de personnes et consiste à détecter les effets secondaires rares qui surviennent sur toute la population des patients traités par le produit. C'est la « Pharmacovigilance ».
  • Ajuster la façon de donner le traitement

Critères de toxicité CTC-NCI* en recherche clinique

  • Gastro-intestinale
  • Neurologie
  • Hématologie
  • Infection et neutropénie fébrile
  • Rénale
  • Toxicité générale
  • Auditive/Visuelle
  • Cardiovasculaire
  • Douleurs
  • Dermatologie/Cutanée
  • Oculaire
  • Pulmonaire
  • Hépatique
  • Génito-urinaire

 

 * National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Common Toxicity Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE) 2009.

Critères de toxicité CTC-NCI* Hématologie

Toxicité

grade 0

grade 1

grade 2

grade 3

grade 4

Hémoglobine (g/dl)

 0

 < LIN – 10

 8.0 - < 10

 6.5 - < 8

 < 6.5

Neutrophiles/ Granulocytes (109/l)

 0

 ≥ 1.5 - < 2

 ≥ 1 - < 1.5

 ≥ 0.5 - < 1

 < 0.5

Créatinine

 LN

 > LSN – 1.5 X LSN

 > 1.5 – 3 X LSN

 > 3 – 6 LSN

 > 6 X LSN

Plaquettes (109/l)

0

 < LIN - ≥ 75

 ≥ 50 - < 75

 ≥ 10 - < 50

 < 10

 

* National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Common Toxicity Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE) 2009.

Critères de jugement d'efficacité en Phase 3

Le critère de référenceLes critères substitutifs
  • La survie globale
  • La survie sans maladie [Disease Free Survival (DFS)]
  • La survie sans progression [Progression Free Survival (PFS)]
    • Temps entre la randomisation et le premier événement (progression loco-régionale ou distante, décès)
  • Le temps jusqu’à progression (Time-to-Progression)
  • La survie spécifique 

 

 

 

 

 

En résumé…

 

Phases 

Méthodologie 

Objectifs principaux de l'essai

Phase 1

Nombre de sujets ~50

Dose unique et doses répétées 

Pas de volontaires sains en cancérologie

Préciser la dose et la tolérance

Phase 2

Nombre de patients : 300 à 500

Plusieurs doses testées

Comparaison avec le traitement standard 

Mesurer l'effet sur la taille de la tumeur (taux de réponses)

Mesurer le temps durant lequel la maladie ne progresse pas

Phase 3

Nombre de patients : 2000 à 3000

Une ou deux doses testées

Population de patients homogène

Sur une ligne de traitement (première ou seconde)

Comparaison avec le meilleur traitement (standard)

Quantifier le nombre de malades en vie après un temps déterminé

Mesurer le nombre de guérissons

Phase 4

Nombre variable de malades, en général grand

Une dose testée

Comparaison avec le meilleur traitement ou étude naturaliste (ouverte) 

Étudier la sécurité du médicament en conditions réelles

Préciser l’efficacité vis-à-vis d’autres traitements de référence

 

Mise à jour

9 mai 2020