Les molécules pro-apoptose

La mort cellulaire programmée ...

LE NOM

En grec, l’apoptose est la chute programmée des feuilles à l'automne…
En biologie, l'apoptose c'est la mort cellulaire programmée ou le suicide cellulaire.

Le phénomène d’apoptose est connu depuis plus de 150 ans.
La mort cellulaire programmée désigne une mort cellulaire physiologique impliquant un processus actif sous le contrôle d’un programme codé génétiquement par la cellule elle même.
C'est un terme utilisé initialement pour décrire des cellules qui meurent à un moment précis et à un lieu précis au cours du développement.

UN MÉCANISME UNIVERSEL...

Il concerne tous les types cellulaires de tous les êtres vivants.
C'est une mort cellulaire programmée conséquence de la destruction par des enzymes, les caspases, qui sont des protéases normalement inactives car à l'état de pro-caspases. L'apoptose peut être la conséquence d'une infection, de maladies diverses, du vieillissement, d'accidents, ou simplement liée au développement. L'apoptose, sans inflammation, aboutit à :

  • Une fragmentation de l’ADN et du noyau
  • Une condensation de la chromatine
  • La formation de corps apoptotiques
  • Un  bourgeonnement de la membrane
  • Une réduction du volume cellulaire, puis scission de la cellule en corps apoptotiques entourés d’une membrane, absorbés par les macrophages.

La durée du processus complet est estimé à environ une heure. Après son déclenchement, le point de non-retour est la perméabilisation de la membrane mitochondriale.

L'apoptose chez l’homme...

Environ 108 cellules (sur 1014 cellules au total) engagent un programme de mort cellulaire chaque jour.

CE QUE N'EST PAS L'APOPTOSE ...

Ce n'est pas une nécrose...

La nécrose est la conséquence de traumatismes, d'infections, de poisons ou d'ischémie.
Au
cours de la nécrose cours, la cellule perd le contrôle de ses équilibres ioniques et se gonfle d’eau et éclate, répandant ses constituants dans le milieu ambiant. Il en résulte un afflux local de cellules et une réaction inflammatoire.

Ce n'est pas de l’autophagie (processus catabolique)...

Elle se définit par la digestion par les lysosomes, des organelles cellulaires, sans fragmentation nucléaire.
Ce processus peut être stimulé en conditions de stress, telles que la carence en nutriments, l’absence de facteurs de croissance, l’hypoxie et les traitements anticancéreux.
Elle peut retarder l’apoptose et préserver la cellule, mais aussi conduire à la mort cellulaire.


Ce n'est pas la sénescence...

La sénescence correspond à un arrêt de la prolifération irréversible. Des cellules
normales en culture ne peuvent se multiplier qu’un nombre limité de fois puis entre en sénescence.
Elle peut être induite prématurément par des signaux oncogéniques, des dommages dans l’ADN ou des conditions de culture inappropriées.

L'apoptose, en bref...

LES VOIES D'ACTIVATION

Le déclenchement de l’apoptose peut se faire par quatre voies différentes :  

  • La voie extrinsèque au travers des récepteurs de mort (Fas / Fas ligand) qui fait intervenir des récepteurs de la membrane cellulaire, TRAI
  • La voie perforine - granzyme
  • La voie associée au p53
  • La voie intrinsèque ou mitochondriale sous la dépendance des mitochondries (cytochromome C) qui est principalement régulée par la famille des protéines Bcl-2

RÉGULER FINEMENT L’ÉQUILIBRE ENTRE NAISSANCE ET DISPARITION DES CELLULES.…

Durant le développement embryonnaire


Elle permet la formation de structures, comme par exemple les espaces interdigitaux , l'élimination de structures, comme par exemple lors de la métamorphose des insecte.

Dans l'homéostasie cellulaire

L'apoptose est aussi impliquée dans le contrôle du nombre de cellules, ou homéostasie, l'élimination des cellules anormales, en particulier en cas de lésions de l'ADN.

Dans l'optimisation du système immunitaire

Elle assure la sélection des lymphocytes T du thymus par un phénomène

  • De sélection positive des cellules dont le récepteur est capable de se lier aux molécules du complexe majeur d'histo-compatibilité (CMH)
  • De sélection négative des cellules possédant une forte affinité avec les molécules du CMH

Par un mécanisme de défense de l’organisme contre le cancer, les agents infectieux, l'apoptose permet l'élimination des cellules tumorales ou des cellules infectées par des pathogènes.
Elle permet l'élimination des lymphocytes en surnombre après réaction immunitaire.

D'autres fonctions...

Ce processus est impliqué dans la création d’orifices, comme la bouche, l'anus ou le vagin.
Chez l’organisme adulte, l'apoptose permet la régression mammaire suite à l’allaitement ou le renouvellement de l’épiderme.

EN CAS DE DYSFONCTIONNEMENT

Si cette fonction est altérée, elle entraîne, les anomalies suivantes :

  • Sur une cellule "encore normale"
    • Une accumulation cellulaire
    • Une longévité cellulaire
    • Une instabilité génomique
    • Une résistance à la surveillance immunitaire
  • Sur une cellule cancéreuse
    • Une indépendance vis à vis de facteurs de croissance cellulaire
    • L’induction d’une angiogenèse (résistance à l’hypoxie)
    • L’apparition de métastases (survie cellulaire en situation isolée)
    • La résistance aux thérapeutiques

Comment induire l'apoptose ?

Une apoptose des cellules tumorales peut, en théorie, être obtenue en interférant avec les systèmes de transduction intracellulaires, la stimulation des récepteurs de mort cellulaire, la stimulation d’enzymes comme les caspases ou l’introduction de molécules pro-apoptotiques.
Les stratégies pro-apoptotiques peuvent utiliser les voies suivantes
:

  • La stimulation directe de facteurs pro-apoptotiques
  • L’introduction de molécules anti-apoptotiques

Les molécules ciblant la voie intrinsèque de l'apoptose

LA PROTÉINE BCL2 COMME CIBLE

Le Bcl2

C'est une protéine anti-apoptotique qui est sous forme dimérique (homodimèrique : Bcl2/Bcl2 ; hétérodimèrique : Bcl2/BAX).
Les protéines Bcl-2 agiraient en formant des homo- et hétéro-complexes, pour réguler la perméabilité de la membrane externe des mitochondries (l’ouverture ou non des pores).

Le gossypol et ses dérivés

Le gossypol est en phase 1 de développement. C’est une molécule dérivée d’un végétal chinois qui possède un effet apoptotique in vitro et une activité antitumorale sur des modèles de xénogreffes.
L’apogossypol est un composé dérivé de synthèse aux propriétés similaires mais plus stable, plus sélectif et moins toxique.


Le navitoclax  

C'est un inhibiteur des protéines de la famille BCL-x et BCL-w et induit fortement l'apoptose des cellules leucémiques in vitro.
Il est actif par voie orale.
Il est homologué pour le traitement de certaines leucémies lymphoïdes chroniques.


Des molécules « antisenses »

Elles sont en phase 2 et 3 dans le cancer de la prostate, les leucémies aiguës myéloïdes, les leucémies lymphoïdes chroniques et le mélanome malin.
Des régulateurs de la transcription
Certaines molécules non spécifiques, de chimiothérapie conventionnelle, comme les taxanes, sont déjà approuvées

L’IAP COMME CIBLE POTENTIELLE...

Le rationnel

La cascade des enzymes caspases, aboutissant à l’apoptose, est sous le contrôle d’inhibiteurs endogène dénommés IAP. Ils comprennent le XIAP, le c-IAP1, le c-IAP2 et la survivine.


Les antagonistes d’IAP

Ces molécules en stimulant l’activation des caspases, induisent l’apoptose de façon indépendante du Bcl-2.
Plusieurs molécules sont en développement ayant comme mode d’action cette cible.

  • Les molécules « antisenses » contre les inhibiteurs de l’apoptose
  • La survivine qui est une protéine inhibitrice de l’apoptose exprimée dans la plupart des tumeurs solides et des hémopathies malignes
  • Le XIAP
  • Des thérapies géniques vectrices de siARN, des shARN

LE SMAC COMME CIBLE POTENTIELLE...

Le Smac/DIABOLO est un facteur de promotion de l’apoptose relargué par les mitochondries qui s’oppose au complexe des IAP.
Des molécules, mimant le Smac, sont en phase 2 de développement.

Les molécules ciblant la voie extrinsèque de l'apoptose

LE RATIONNEL

Les récepteurs

Cette voie est initiée à partir de signaux transmis par des récepteurs de membrane.
Six "récepteurs de mort" sont connus à ce jour :

  • Le CD95 (appelé aussi Fas)
  • Le TNFR1 ( Tumor-Necrosis-Factor Receptor 1 )
  • Le DR3 (Death-receptor 3)
  • Le DR4 appelé aussi TRAIL-R1
  • Le DR5 appelé aussi TRAIL-R2
  • Le DR6

Les ligands

Ils appartiennent à la super famille du TNF

  • Le CD95L (ou FasL) lie CD95
  • Le TNF et la lympotoxine-a (LT-a) lient TNFR1
  • L' Apo3L lie DR3
  • Le TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) ; appelé aussi Apo2L, lie DR4 et DR5. Le TRAIL et son récepteur sont impliqués dans les fonctions suivantes
    • Le système immunitaire
    • La  surveillance virale
    • Le contrôle de la croissance cellulaire
    • La surveillance tumorale
    • La réponse inflammatoire

LES CIBLES ACTUELLES

Le TRAIL R1

C’est un anticorps monoclonal qui accroît la cytotoxicité du cisplatine sur des lignées résistantes de cancers de l’ovaire et la radiosensibilité des cellules de cancer du col utérin la sensibilité. Cette molécule est relativement bien tolérée et est en phase I/II de développement.

Des anticorps anti-DR4 et DR5

L’expression de DR4 semble corrélée à la survie dans le cancer du colon. Il semble donc exister un effet antitumoral, une potentialisation avec la chimiothérapie et la radiothérapie. La dose toxique n’est pas atteinte.

Des autres pistes

De très nombreux essais thérapeutiques sont en cours avec des anticorps agonistes de DR4 et de TMR-1.

Mise à jour

10 février 2019