De l'EGFR

Avant propos

UNE KINASE

Ce terme est composé à partir du grec kineîn, « mettre en mouvement », et de -ase, élément indicatif de la fonction enzymatique.
Il désigne toute enzyme catalysant une réaction de phosphorylation.
Il existe 518 kinases dans le génome humain (kinome). 

LES TYROSINES KINASES

Ce sont des enzymes capables de phosphoryler une (des) tyrosine(s) dans une protéine selon la réaction chimique :

Deux familles de médicaments

LES ANTICORPS MONOCLONAUX

Les anticorps monoclonaux  sont de grosses molécules actives par voie injectable. Ils bloquent le domaine extra-cellulaire du récepteur et provoquent son internalisation dans la cellule. On pourrait, par analogie, dire qu’ils bouchent le trou de serrure ou font disparaître la serrure…. Il s’agit, par exemple, du :

• Trastuzumab (Herceptin™), un anticorps dirigé contre le récepteur HER2
• Cétuximab (Erbitux™), un anticorps dirigé vers le récepteur EGFR

LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE

Ce sont des petites molécules chimiques actives par voie orale et qui agissent sur le domaine intracellulaire du récepteur. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase bloquent, à l’intérieur de la cellule, une enzyme qui est associée au récepteur de l’EGF. Elles demeurent actives lorsqu’un ligand est fixé sur le récepteur. Pour reprendre l’image précédente, ils empêchent la clé de bouger le pêne de la serrure et la porte ainsi ne peut plus s'ouvrir.

Au cours des années 1970...

La génistéine, extraite du soja, fut le premier composé sélectionné par criblage, à montrer une activité inhibitrice de la kinase associé au récepteur de l'EGFR. Par la suite, certains composés naturels ont montré leur capacité à inhiber l'activité de kinases in vitro de certaines cellules comme la staurosponine ou la quercetine.
En dépit d'une bonne sélectivité et spécificité sur des récepteurs à tyrosine kinase (RTK) isolés, ces molécules se sont révélées par la suite être inactives en clinique.

A la fin des années 1980...

Les chercheurs sont parvenus à synthétiser des analogues structuraux de ces composés naturels pour avoir des molécules actives in vivo . Cette recherche à permis la synthèse du Glivec™ .

À partir des années 1990...

La découverte d'une nouvelle classe inhibant les tyrosines kinases, les 4-anilino-quinazoline a permis la mise au point de nombreuses molécules actives.
Plusieurs  molécules, en « inib », sont maintenant commercialisées dont, par exemple, l'erlotinib ou Tarceva™, le géfitinib ou Iressa™ et le lapatinib ou Tykerb/Tyverb™.

Les anticorps monoclonaux contre l'EGFR

LE CETUXIMAB (ERBITUX™)

Ce que c’est…

C’est un anticorps monoclonal chimérique (d’où le suffixe ximab ) de la catégorie des immunoglobulines IgG1 qui cible le récepteur de l’EGFR ou ErbB1, HER1.
L’anticorps monoclonal inhibe la capacité de l’EGFR à stimuler l'activation de la tyrosine kinase. Ce blocage entraîne une inhibition de la croissance tumorale en entravant les effets de l'activation du récepteur EGFR, notamment l'invasion tumorale et les métastases, la réparation cellulaire et l'angiogenèse.

Son efficacité

Ce médicament représente une avancée importante dans le traitement de certains cancers ORL et des cancers colorectaux métastatiques.
Dans cette dernière indication, Erbitux™ ralentit la progression de la maladie de plus de 4 mois et réduit la taille des tumeurs d'au moins 50 % chez 23 % des sujets. De plus, les équipes de recherche ont observé la stabilisation ou l'amélioration de l'état plus de la moitié des patients.

Les indications officielles

Erbitux ^TM est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) :

• En association avec une chimiothérapie,
• En monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotécan (Campto ^TM ) et en cas d'intolérance à l'irinotécan.

Erbitux ^TM est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou en association avec :

• La radiothérapie en cas de maladie localement avancée,
• La chimiothérapie à base de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique

En pratique…

C’est un médicament qui s’administre en perfusion de 400 mg/m² puis à 250 mg/m² toutes les semaines.
Sa tolérance est, en général, bonne. On peut, cependant observer des éruptions cutanées rappelant des poussées d’acné, des modifications des ongles et des cheveux.

LE PANITUMUMAB (VECTIBIS™)

Généralités

C’est un anticorps monoclonal humain, d’où le suffixe mumab , bâti à partir d’une immunoglobuline de type IgG2, donc mais dénué d’activité ADCC. Il est produit par génie génétique et dirigé contre l'EGFR.

Les indications en France du médicament

Le Vectibix ^TM est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR et présentant le gène KRAS non muté (type sauvage), après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.

Son administration 

Il s’administre en perfusion intraveineuse de 60 minutes. La dose recommandée est de 6 mg/kg tous les 14 jours.

La tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles, mais rares, seront, de toute façon, anticipés par l’équipe soignante. Il peut s’agir : d’éruption cutanée, des diarrhées, un état de fatigue et des réactions lors de l’injection du médicament.

LE PERTUZUMAB (OMNITARG™)

 C’est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 ciblant aussi l’ErbB2 qui pourrait, contrairement à l’Herceptin™, inhiber les hétérodimérisations. Il pourrait ainsi être plus actif en cas de faible expression d‘ErbB2.
Il est en phase 3 de développement dans le traitement des cancers du sein HER2+ et l’ovaire. 

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase associée à l’EGFR : les inibs

Les effets secondaires de cette classe de médicaments

LE CONTEXTE

Le traitement en monothérapie par le tratuzumab (Herceptin ™) n’entraine que peu ou pas d’effets secondaires cutanés. A l'opposé, les problèmes cutanés sont assez nombreux avec les médicaments anti-EGFR.
Plusieurs explications ont été avancées pour expliquer cette différence. Les kératinocytes cutanés expriment de manière concomitante l’EGFR et l’HER2 mais l’intensité de leur expression est différente. L 'HER-2 est faiblement exprimé par les kératinocytes basaux alors que l’EGFR y est fortement exprimé ainsi que sur les kératinocytes des infundibulums folliculaires. Ceci explique probablement en partie l’absence de modification cutanée sous anti-HER2. De plus, l’EGFR joue un rôle important dans les mécanismes contrôlant l’homéostasie de la peau, alors que l’HER-2 est moins impliqué dans ces phénomènes.

LES EFFETS SECONDAIRES

Leur tolérance de ces médicaments est, en général, bonne, néanmoins, on peut observer les effets secondaires suivants :

• Des éruptions cutanées, à type de folliculite, rappelant l'acné
• U ne sécheresse cutanée ou xérose
• Des modifications des ongles (paronychies ou périonyxis) survenant après un mois de traitement, chez 10 à 25 % des patients
• Une modification des cheveux peut survenir tardivement après trois à quatre mois de traitement qui est surtout observée avec l’erlotinib. Il peut s'agir d'une alopécie avec une chute des cheveux sur les golfes temporaux et sur le vertex mimant une alopécie androgénique, qui s’accompagne d’une modification de la texture des cheveux qui deviennent duveteux (fins, fragiles), bouclés, difficiles à coiffer
• Un duvet du visage peut apparaitre tardivement, principalement avec l’erlotinib et disparaît à l’arrêt du traitement. On peut vous proposer une épilation à la cire ou éventuellement au laser
• Des mucites, avec aphtes et ulcérations ponctiformes de la muqueuse buccale et nasale sont très rarement décrites avec le géfitinib, l’erlotininb et le cétuximab. Des soins locaux antiseptiques en bains de bouche sont suffisants pour contrôler les symptômes.
  

En résumé

Mise à jour

12 janvier 2012