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D'autres cibles moléculaires

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)

LE RATIONNEL

La tyrosine kinase de
Bruton

L'importance de cette enzyme dans le développement des lymphocytes B a été mise en évidence lors de la découverte en 1952 par le pédiatre américain, le Dr Ogden Carr Bruton, d'un déficit immunitaire héréditaire, l'agammaglobulinémie liée à l'X (XLA). Cette maladie orpheline se caractérise par une production faible d'immunoglobulines conduisant à une susceptibilité aux infections bactériennes, un déficit en lymphocytes B naïfs circulants par blocage de la maturation lymphoïde B, et à un non-développement des organes lymphoïdes secondaires.

Le gène BTK

Il a été découvert en 1993, et plus de 800 mutations du gène BTK ont été à ce jour liées à l'XLA, la plupart ayant pour conséquence une absence de production de la protéine BTK.

L'IBRUTINIB


L'Imbruvica™ le premier inhibiteur de BTK

Cette molécule a été synthétisé en 1993 et le premier essai clinique chez l'homme a débuté en 2009.
C'est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de
Bruton (BTK).
L'occupation du site d'activation de la BTK par l'ibrutinib ne semble pas exercer un impact direct sur le lymphocyte B normal. 
Les lymphocytes B de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou du lymphome à cellule du manteau (LCM) diffèrent des lymphocytes B normaux car ils présentent souvent des niveaux d'activité continue des voies de signalisation du BCR ou d'autres voies de signalisation plus élevés. Cela laisse supposer que l'impact d'ibrutinib est certainement minime dans les lymphocytes B normaux, mais marqué dans les cellules de LLC ou du LCM.

Son utilité en clinique...

L'activité de l'ibrutinib a été démontré dans plusieurs sous-types de lymphomes B.
Il est actif par voie orale et est homologué en France dans trois indications :

  • Pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire
  • Pour le traitement de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire;Pour le traitement de la LLC en première ligne s'il existe une délétion du chromosome 17 (del17) ou une mutation de TP53
  • Pour le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chronique


Sa tolérance...


La plupart des effets indésirables sont d'intensité modeste et ne nécessite pas la suspension du traitement.

Les événements indésirables les plus fréquents sont de la diarrhée, des infections des voies respiratoires supérieures, et de la fatigue.

La toxicité hématologique est peu fréquente, permettant un traitement en continu.



Les inhibiteurs d’IGF1R

LES BASES SCIENTIFIQUES

Le récepteur de l’insuline, l’ IGFR1 ( I nsulin G rowth F actor ), est une cible majeure pour les thérapeutiques moléculaires ciblées, intervenant comme régulateur de l'apoptose du cycle cellulaire. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques disposent de molécules dirigées contre cette cible. La tolérance de ces molécules anticorps et petites molécules paraît bonne et une efficacité antitumorale encourageante est déjà rapportée.


LES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT

Le ganitumab

C'est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l'IGF1R. Les résultats des études n'ont pas montré d'efficacité.

Le cixutumumab

C’est également un anticorps monoclonal complètement humanis é dirigé contre l'IGF1R.
Il est en phase 2 de développement pour le traitement des cancers du sein et du poumon.
Le mode d'administration consiste en un schéma d'administration hebdomadaire, et des doses de 3 à 15 mg/kg, sans toxicités limitantes observées.
En phase 1, des stabilisations prolongées de la maladie ont été observées dans certains cancers du sein et de la prostate à un stade avancé.


le larotrectinib

Cette nouvelle molécule est un inhibiteur des protéines de fusion de la TRK (Tropomyosin Receptor Kinase) . Ces protéines sont produites de la fusion d’un des 3 gènes NTRK avec un ou plusieurs autres gènes. Elles interviennent tout au long de la cancérogenèse.
Cette anomalie génétique survient dans 0,5 à 1 % de nombreux cancers communs mais est très fréquente dans des tumeurs rares, telles que les cancers des glandes salivaires, le fibrosarcome infantile ou le cancer du sein juvénile.


Mise à jour

9 août 2017



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