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Les inhibiteurs de la PARP

L'intégrité de l’ADN

LE MAINTIEN DE L’INTÉGRITÉ DE L’ADN EST FONDAMENTAL POUR LA SURVIE CELLULAIRE...

Au cours de son existence, l’ADN d’une cellule subit de multiples dommages.On estime que pour remplir ses fonctions de base, une la cellule doit faire face, spontanément, jusqu’à 40 000 ruptures simple brin d'ADN par jour.
Ces ruptures peuvent, aussi, être la conséquence d'une exposition à des agents endogènes, tels que des molécules réactives produites par le métabolisme cellulaire, ou des agents environnementaux comme les rayons UV, rayons X ou certains produits chimiques.

Les dommages se manifestent par des modifications de bases, des cassures d’un ou parfois des deux brins d’ADN ou des liaisons chimiques entre des bases d’un même brin ou des deux brins complémentaires.

LA RÉPARATION DE L'ADN

Afin de réparer ces anomalies, la cellule dispose d’une machinerie enzymatique multiple, complexe, avec des enzymes spécifiques de certaines anomalies de l’ADN...

Cette machinerie joue un rôle fondamental dans la préservation de l’intégrité du génome.
Les systèmes de réparation de l’ADN cellulaire sont complexes, multiples et spécifiques au type de lésion.
Si les modifications du code génétique ne sont pas corrigées, elles peuvent avoir comme conséquence l’activation d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur responsables de cancers. De fait, des défauts dans les voies de réparation de l’ADN sont associés à une fréquence accrue de cancers.

Comment "ça marche" ?

Les cassures double brin de l'ADN font suite à des cassures d’un seul brin d'ADN non corrigées avant la réplication de l’ADN. Elles sont la conséquence, par exemple, d'une exposition à des agents externes tels que les radiations ionisantes ou suite à des liaisons entre des bases de deux brins complémentaires.
Les cellules disposent de six grandes voies de la réparation de l’ADN appelées

  • Réparation directe (DR) Direct Rrepair
  • Réparation par excision de nucléotides (NER) Nucleotide excision repair
  • Réparation par excision de bases (BER) Base excision repair 
  • Réparation des mésappariements (MMR) Mismatch repair 
  • Réparation par recombinaison homologue (HR) Homologous repair 
  • Jointure d’extrémités non-homologues ( NHEJ) Non-homologous end-joining 


Dans le cas des cassures double brin de l'ADN, plusieurs mécanismes sont mis en œuvre :

  • La voie principale Homologous recombination (HR)
    • Elle  répare le brin lésé en se basant précisément sur la copie intacte d’ADN à disposition après la réplication .

  • Les voies alternatives  Non-homologous end joining (NHEJ) et Single-strand annealing (SSA) qui sont associées à un taux plus élevé d’erreur de réparation. De ce fait,  ces voies alternes sont donc considérées comme mutagènes par rapport à la voie HR car cette réparation se fait au prix de davantage d’erreurs dans le code génomique. 


Les enzymes impliquées


Les poly-(ADP-riboses) polymérases (PARP) sont les enzymes participant aux réparations des lésions simple brin.
Les enzymes BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, RAD51 C … participent à la réparation HR des lésions double brin.


Les mutations germinales de BRCA

LES GÈNES BRCA1 & 2

Ils encodent des protéines impliquées notamment dans la transcription, la régulation du cycle et la réparation d’ADN, lors de cassures double brin, par le mécanisme de la réparation par recombinaison homologue (HR). En cas de déficit par mutation BRCA de ces protéines, le relais est pris par des voies alternatives nettement moins stables sur le plan génomique et il en découle un potentiel carcinogène de cette mutation.

LES PARP

Les poly- (ADP-riboses) Polymérases (PARP) sont des enzymes qui, comme les protéines BRCA, sont impliquées dans la réparation de l’ADN pour les cassures simple brin.
Ces voies de réparation sont complémentaires et si l’une des voies est déficiente et que l’on bloque l’autre, on aboutit, par le phénomène de létalité synthétique , à la mort cellulaire par apoptose.

CANCERS AVEC MUTATIONS BRCA1 ou BRAC2

Les patientes porteuses d’une mutation germinale hétérozygote du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque augmenté de développer un cancer du sein jusqu’à l’âge de 70 ans de 60 à 85% et de l’ovaire de 15 à 40%.
Les gènes BRCA1 et BRCA2 encodent des protéines impliquées notamment dans la transcription, la régulation du cycle et la réparation de l’ADN par le mécanisme "HR" .
Lorsqu’une cellule hétérozygote pour BRCA perd son unique allèle fonctionnel au cours d’un accident évolutif, l’activité de HR s’arrête au profit des voies alternes telles que le NHEJ et le SSA. L’instabilité génétique qui en découle explique le potentiel carcinogénique de cette mutation


BRCA Actif Déficit BRCA Déficit BRCA
PARP inhibée PARP active PARP inhibée
Pas d'effet Instabilité génomique
Cancer
Aptotose

La létalité synthétique

La léthalité synthétique est une interaction génétique où la combinaison de mutations entre deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire.
Le principe repose sur le fait qu'une cellule présentant deux mutations, viables individuellement à l'état hétérozygote, deviennent sont létales à l'état homozygote.
De ce fait, la létalité synthétique implique que deux gènes interviennent dans un processus similaire.
Elle se pose ainsi que lorsqu'une association de mutations de gènes impliquant deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire, alors qu'une mutation dans un seul de ces gènes ne l'est pas.


Réparation par excision de bases
PARP1
Recombinaison homologue sous la dépendance des gènes BRCA Réparation de l'ADN cellulaire Mort de la cellule par apoptose
Active Active OUI NON
Inhibée Active OUI NON
Active Mutée OUI NON
Inhibée Mutée NON OUI

LES INHIBITEURS DE PARP ET DE LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

LES PARP...

Des enzymes

Les poly- (ADP-riboses) polymérases (PARP) sont des enzymes qui, comme les protéines BRCA, sont impliquées dans la réparation de l'ADN, mais en utilisant une voie différente, la voie PARP pour les cassures simple brin.

Le double blocage ou létalité synthétique..

Les  voies de réparation de l'ADN, recombinaison homologue dépendante de BRCA et voie PARP, sont complémentaires. Si l'une des voies est déficiente (la recombinaison homologue par mutation de BRCA ) et que l'on bloque l'autre par un inhibiteur de PARP, on aboutit à la mort de la cellule par apoptose, alors que la cellule reste viable si une seule voie est déficiente.

ABSENCE DE MUTATION VERSUS MUTATION...

Pour les cellules normales, non mutées
...

Les gènes BRCA1 et BRCA2 régulent la réparation des cassures double brin par la voie de recombinaison homologue (HR).
Si on ajoute un inhibiteur de l'enzyme PARP1 celui-ci bloque le système de réparation BER et rien ne se passe....  Il en va de même lorsque l'on laisse intacte la voie du BER.

Pour les cellules tumorales présentant une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 ...

La régulation de la réparation des cassures double brin par la voie de recombinaison homologue (HR) devient inopérante.
Les cassures simple-brin non réparées du fait de l’inhibition de PARP1 se transforment en cassures double-brin au cours de la réplication de l'ADN, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l'apoptose de la cellule.

LES INHIBITEURS DE PARP


Ces médicaments exploitent ce talon d’Achille des cellules cancéreuses et sont susceptibles d’être synergiques avec des agents entraînant des cassures de l’ADN comme la radiothérapie, les inhibiteurs de topo-isomérase I ou des alkylants comme les sels de platine.


Gènes Normalement Anormalement Anormalement
Gènes BRCA1 et BRCA2 Non mutés
Actifs
Mutés
Inactifs
Mutés
Inactifs
Activité de l'enzyme PARP Bloquée Active Bloquée
(inhibiteurs de PARP)
Conséquences Pas d'effet nstabilité génomique
Survie de la cellule tumorale
Mort de la cellule tumorale par apoptose

Le Lynparza™ (olaparib)

EN BREF...

le Lynparza™ est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale.
Dans un essai de Phase 1, à la dose de 400 mg en deux prises jours et en cycle de 28 jours, des taux de réponse de 28 % ont été noté chez des patientes présentant une mutation BRCA et une maladie avancée en rechute.
Chez des patientes présentant un cancer avancé du sein triple négatif , en association avec le paclitaxel, en première ligne, un taux de réponse entre 33 et 40 % a été observé.
En traitement des rechutes de cancers de l'ovaire ayant gardé une sensibilité aux sels de platine, cette molécule permet d'allonger la survie sans progression chez les patientes

La tolérance de cette molécule est acceptable et seules des nausées et de la fatigue ont été rapportées au cours des essais.

LA RECHERCHE CLINIQUE


Deux essais pivots de Phase 3, chez patientes présentant une mutation du gène BCRA1 sont en cours :

  • L'essai SOLO 1 en traitement de maintenance en 1ère ligne
  • L'essai SOLO 2 en traitement de maintenance en cas de rechute sensible (tardive)


Plusieurs études sont en cours dans le traitement de certains cancers du sein. Récemment, une étude portant sur des femmes présentant un cancer du sein métastique HER2-négatif et présentant une mutation germinale BRCA 1 ou BRCA2 , ce traitement s'est traduit par une augmentation du temps sans progression de la maladie et de la survie.

SON INDICATION ACTUELLE

Olaparib est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien des patientes adultes, atteintes d’un cancer de l'ovaire récidivant (et des trompes de Fallope ou péritonéal primitif), ayant une mutation BRCA , en réponse (complète ou partielle) après une chimiothérapie à base de platine et qui, par ailleurs sont sensibles à la chimiothérapie à base de platine (la sensibilité au platine est déterminée par l’absence de progression de la maladie après une période de 6 mois (183 jours minimum) suivant la dernière cure de platine)

SA POSOLOGIE

Elle est 400 mg soit 8 gélules de 50 mg deux fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. et ne doit pas être initié plus de 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie à base
de platine.

SA TOLÉRANCE

Les principaux effets secondaires rencontrés dans les essais thérapeutiques sont :

  • Hématologiques : neutropénie, lymphopénie, thrombopénie nécessitant une surveillance
  • Digestifs : perte d’appétit, nausées, vomissements, dysgueusie et diarrhée
  • Des céphalées, des vertiges et des stomatites



LE ZEJULA (NIRAPARIB)

EN BREF...

C'est un inhibiteur de la PARP actif par voie orale en une prise quotidienne en prescription continue.
Un bénéfice clinique de ce médicament est observé chez des patientes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 et souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire.

En Phase-III, le Zejula réduit le risque relatif de progression de la maladie ou de décès de 74% chez les patientes porteuses de mutations du gène BRCA (RH 0,26) et de 55% chez les patientes sans mutations du gène BRCA (RH 0.45).

SON STATUT

Il est homologué aux États-Unis en traitement de maintenance des récidives du cancer épithélial de l’ovaire, du cancer des trompes de Fallope ou du carcinome péritonéal primaire chez les patientes encore sensibles à la chimiothérapie aux sels de platine.

EN PRATIQUE

La posologie recommandée est de 300 mg une fois par jour avec ou sans nourriture.

Les effets indésirables les plus fréquents sont une thrombocytopénie (29%), une anémie (25%), une neutropénie (20%) et une hypertension artérielle (9%).


LE RUBRACA (RUCAPARIB)

EN BREF..

Cette nouvelle molécule, active par voie orale.

EN PRATIQUE...

Le Rubraca (rucaparib) est homologué aux États-Unis pour le traitement du cancer de l’ovaire évolué qui ont été traités avec deux ou plus de deux chimiothérapies et dont les tumeurs ont une mutation du gène BRC A.

La posologie est de deux comprimés à 300 mg à prendre deux fois par jour.


Les autres inhibiteurs de la PARP en développement

L'INIPARIB (BSI-201)

C'est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie intraveineuse.
Un essai de Phase 2, avec carboplatine, gemcitabine avec ou sans BSI-201 a été conduit chez des patientes ayant un cancer du sein triple négatif métastatique.
Après 6 mois de traitement, les tumeurs ont régressé (réponse objective) chez près de la moitié des femmes recevant de le BSI-201 et chimiothérapie contre seulement 16 % pour les autres.
La tumeur n’a progressé qu’après 6,9 mois en moyenne chez les femmes traités par BSI-201 et chimiothérapie contre 3,3 mois chez les autres. La survie moyenne des patientes est ainsi passée de 5,7 mois à 9,2  mois.  Il n’augmente pas la toxicité de la chimiothérapie. Malheureusement, ces résultats n'ont pas été confirmés dans une étude de Phase 3.

LE VELIPARIB

Ce médicament est actif par voie orale.

Dans une étude de Phase 2 de développement, donné 7 jours par mois, des résultats préliminaires chez  des patientes porteuses de la mutation de BRCA 1 ou BRCA2 ont montré un taux de réponses objectives de 38 %.
Dans le cas de cancers du sein "triples négatifs", un taux de réponse très élevé de 52 % des cas contre 26 % pour la chimiothérapie traditionnelle a été observés dans l'étude I-SPY. 

Une déception en Phase-III

Ces résultats n'ont pas été confirmés en Phase-III dans le traitement de certains cancers du poumon et des cancers "triple négatifs" du sein.




Mise à jour

10 octobre 2017



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