Les facteurs de croissance cellulaire

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE…

LE PRIX NOBEL ...

La découverte des facteurs de croissance cellulaire a été récompensée, en 1986, par l’attribution du Prix Nobel de Médecine à Rita Levi-Montalcini, neurologue et biochimiste italienne, née en 1909 et Stanley Cohen, biochimiste américain, né en 1922.

LA DÉCOUVERTE

Tout d’abord, R. Levi-Montalcini a constaté, en transplantant des tumeurs de souris à des embryons de poussins, que la croissance du système nerveux, en particulier celle des nerfs sensoriels et sympathiques, était accélérée. Elle a ainsi pu montrer que la tumeur libérait une substance stimulant la croissance de certains types de nerfs. Ce facteur de croissance des nerfs a été, de ce fait, dénommé NGF (Nerve Growth Factor).
En 1956, S. Cohen, a extrait et purifié ce facteur de croissance, à partir de tumeurs de souris.

Leur nature et leurs rôles

DÉFINITION

On appelle "facteurs de croissance" des protéines de faible poids moléculaire sécrétées dans le milieu extracellulaire et activant la croissance et la multiplication cellualire. Il en existe de nombreux types, la plupart ayant été découverts fortuitement dans des tumeurs.

LES RÉCEPTEURS

Ces facteurs de croissance cellulaires sont reconnus par des récepteurs membranaires spécifiques. Le plus souvent il s’agit de Récepteurs à Tyrosine Kinase RTK qui transmettent alors l’information à la cellule grâce à des systèmes impliquant des enzymes, appelées des tyrosine kinases.

LA TRANSDUCTION

Cette liaison entre le facteur de croissance et son récepteur entraîne l'activation de seconds messagers tels que la protéine RAS. L’activation de la famille des protéines, grâce à une cascade de phosphorylations aboutit à la transduction du signal dans le cytoplasme ce qui entraîne une réponse du noyau de la cellule. Cette réponse se traduit par la production de protéines. Au terme de cette cascade de réactions, le cycle cellulaire est mis en marche», ce qui se traduit par une division de la cellule.
Par exemple, l es FGF ( F ibroblast G rowth F actors ) ont un effet sur la croissance des vaisseaux sanguins et des neurones. Ils participent à la vision (rétine), à la régulation de la sécrétion gastrique et à la production d'hormones comme la prolactine ou la TSH.

Les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire

LA NOMENCLATURE

Il ne faut pas confondre le gène (toujours en italique) et la protéine (toujours en écriture normale) produite sous son impulsion…
Les chercheurs ont pris l'habitude de précéder le gène de la lettre "c" pour cellule et de la lettre "v" pour virus. Ainsi, le gène c-erbB1 , code pour la protéine erbB1 ou HER1/neu , le c-erbB2 code pour erbB2 ou HER2/neu , le c-erb3 code pour erbB3 et le c-erbB4 code pour erbB4. Ces gènes sont situés sur le chromosome 7p.

PLUS PRÉCISÉMENT ...

Ce sont des protéines fichées dans la membrane extérieure des cellules, d’où leur nom de récepteurs membranaires.
Un récepteur est une sorte de serrure dans laquelle une clé de contact spécifique, appelée ligand, permet de mettre en marche la cellule.
Ces récepteurs membranaires ont pour fonction de transmettre et d’amplifier les signaux reçus de l’extérieur. Ces récepteurs membranaires ont des structures variables.

Les différents types

Les récepteurs à une seule chaîne d'acides aminés (monomériques )

Les quatre types de récepteurs du facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor) ou ErbB :

• L’EGFR ou Erb-B1 ou HER1, identifié en 1978 et cloné en 1984 est activé par de très nombreux ligands
• Le c-erbB2 ou HER2/neu est un proto-oncogène qui se situe sur le chromosome 17q, cloné en 1985 et code pour une protéine qui est un récepteur transmembranaire avec une activité tyrosine kinase, pour lequel il n’y a pas de ligand connu, d’où le surnom " le sourd" . Le HER-2 ( H uman E pidermal R eceptor- 2 ) est un membre de la famille des récepteurs EGF fonctionnant essentiellement comme un corécepteur
• Le c-erb-B3 ou HER3, cloné en 1989, ne possède qu’une très faible activité kinase, ce qui l’a fait surnommer "le muet"
• Le c-erb-B4 ou HER4, cloné en 1993 pour lequel il existe de nombreux ligands identifiés

Les facteurs de croissance dérivés des plaquettes PDGF ( Platelet Derived Growth Factor ) ou de récepteur du facteur plaquettaire de croissance PDGFR, SCFR, FLT, KDR
Le CSF (Colony Stimulating Factor) qui est exprimé par l'oncogène c-fms.

Les récepteurs à deux chaînes d’acides aminés

Ils sont constitués de quatre sous-unité, dimériques. On distingue :

• Le facteur de croissance de l’insuline et son récepteur, IGFR ,
• Le facteur de croissance des cellules du foie (hépatocytes) ou HGF ( H epatocyte G rowth F actor ) qui est exprimé à partir de l'oncogène c-Met
• Le facteur de croissance des fibroblastes, FGF et ses 4 types de récepteurs
• Le récepteur du facteur vasculaire de croissance, VEGFR et son ligand VEGF qui sont très impliqués dans l’angiogenèse, c’est-à-dire la production de vaisseaux et dans les phénomènes de cicatrisation

Les récepteurs des facteurs de croissance cellulaire & cancer…

Lorsque des mutations surviennent dans la structure des facteurs de croissance ou de leurs récepteurs, on peut assister à un dérèglement de la multiplication cellulaire pouvant aboutir à un cancer.

Ces altérations peuvent être quatitatives en cas de surexpression du gène souvent due à son amplification; Elles peuvent qualitatives comme, par exemple, en cas de mutations activatrices.

Les facteurs épidermiques de croissance, EGF

D'abord isolé de l'urine, d’où sa dénomination initiale de ß-urogastrone, il fut d’abord connu comme un inhibiteur de la sécrétion des sucs gastrique. L’EGF (epidermal growth factor) fait partie d’une famille de facteurs de croissance impliqués dans le développement normal de la peau, du cœur, des poumons, du système nerveux et du sein.
Chimiquement, c’est un peptide de 170 kilodaltons (kD) comportant 53 acides aminés et trois ponts disulfures. Il est dérivé d'une protéine précurseur le pré-pro-EGF.
Il agit par l'intermédiaire d'un récepteur membranaire à activité protéine-(Tyr)-kinase.

Les récepteurs de l’EGF

GÉNÉRALITÉS

Cette famille de récepteurs est très conservée dans les espèces, signalant un rôle biologique très important. Ce sont des protéines trans-membranaires avec un domaine extra-cellulaire et un domaine cytoplasmique, situé à l’intérieur de la cellule.

LEUR MODE D'ACTION

Ces récepteurs sont sensibles à des ligands qui sont des substrats spécifiques qui se lient aux récepteurs. Dix ont été, à ce jour identifiés. Stimulés, ces récepteurs peuvent activer une cascade de réactions commandées par une enzyme, la tyrosine kinase.
La transduction du signal, dans la cellule jusqu’au noyau, se fait par trois grandes voies :

• La voie du Ras/Raf/MAKK-MEK/ERK
• La voie du phospho-inositol/PI3K/AKT
• La voie des STATS soit PAK-JNKK-JNK.

Au terme de la transduction, on observe une phosphorylation des facteurs de transcription, Jun, Fos, myc et la cycline D1, qui vont, a leur tour, induire la transcription des protéines intervenant dans la régulation de nombreux mécanismes de contrôle de la prolifération, de la différenciation, de la résistance à l’apoptose et de l’apparition d’une néo-angiogenèse.

L’expression et la surexpression des récepteurs de l'EGF

L'EXPRESSION DES RÉCEPTEURS

De très nombreuses recherches ont permis la caractérisation précise des récepteurs favorisant la croissance cellulaire des cellules cancéreuses. Ces récepteurs sont impliqués dans l’oncogenèse de nombreuses tumeurs solides et semblent dans un certain nombre de cas leur conférer, un avantage sélectif en termes de croissance, d’invasion et de production de métastases.

LA SUREXPRESSION

Dans de nombreux cancers, les cellules malignes présentent un grand nombre de ces récepteurs. On dit alors que ces récepteurs sont surexprimés.
Le récepteur de l'EGF est surexprimé dans la plupart des cancers épithéliaux, en particulier, épidermoïdes, comme l’indique le tableau ci-dessous. Par ailleurs, la surexpression des récepteurs à la tyrosine kinase a une valeur pronostique dans certains types de cancers.

• De la vessie : surexpression du récepteur EGFR, HER2 et HER3
• Du sein : environ 20 % ont une surexpression du récepteur EGFR, et HER2
  

UNE APPLICATION...

Les chercheurs ont montré qu’en inhibant l'activité de ces récepteurs spécifiques aux cellules tumorales, on peut bloquer la transmission du signal au noyau et ainsi empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.

Mise à jour

Vendredi 20 Mars 2009