Des voies de transduction

La transduction signal

LE PRINCIPE

C'est le processus par lequel une molécule extracellulaire (un ligand) va activer un récepteur membranaire créant ainsi une modification des molécules intracellulaires, entraînant secondairement une réponse de la cellule.

Il s’en suit une cascade de signaux à l’intérieur de la cellule : à chaque étape de la cascade, le signal peut être amplifié et, de ce fait, un signal très faible peut provoquer une réponse importante.

Le signal va entraîner des modifications cellulaires soit au niveau de l’ADN, soit dans l’activité des enzymes du cytoplasme. Cette cascade d’événements va conduire à l’activation intracellulaire du gène Ras. Ceci est très important car les protéines de la famille Ras sont mutées dans environ 30 % des cancers humains.

COMMENT BLOQUER LA TRANSDUCTION ?

Il existe actuellement plusieurs possibilités pour agir sur Ras :

  • Les molécules agissant directement sur Ras : les inhibiteurs de la farnésyl transférase
  • Les inhibiteurs de tyrosine kinase
  • Les molécules agissant sur la voie PI3K/PTEN/AKT/mTOR.

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR

LA VOIE PI3K

La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade.
Un des messagers est une enzyme la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) qui possède une activité oncogénique.
La PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales.
Son principal effecteur est la kinase AKT qui existe sous trois isoformes.

LA PTEN

La PTEN ( Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome TEN ) est une enzyme a pour fonction de contrebalancer l’activité oncogénique du PI3K. Dans certains cancers, il existe une mutation qui aboutit au blocage de l’expression de ce gène suppresseur de tumeur.
Le circuit effecteur est contrôlé par la mTOR kinase, dont on perçoit tout l’intérêt de bloquer cette voie de transduction.

LA mTOR KINASE

Elle est activée par la formation de complexes avec d'autres protéines:

  • Le mTORC1 formé par l'association de mTOR et de RAPTOR ( Regulatory-Assciated Protein of mTOR ) qui peut être inhibé par un inhibiteur de la mTOR
  • Le mTORC2 formé par l'association de mTOR et du RICTOR ( Rapamycin-Insensitive Compaion of mTOR )

La mTOR régule la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S et la croissance cellulaire en modifiant son statut énergétique. Elle contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des cellules à travers deux voies de transduction intracellulaire, la protéine S6K et la protéine 4E-BP1.

L'inhibition de la mTOR

Les inhibiteurs de la mTOR sont des molécules capables de bloquer les voies de signalisation intracellulaires et empêcher l'expression des gènes codant pour

  • Les protéines ribosomales, ce qui se traduit par un blocage de la croissance cellulaire
  • Les protéines du  cycle cellulaire , aboutissant à un arrêt de la prolifération cellulaire
  • Les protéines du facteur vasculaire de croissance (VEGF), débouchant sur une inhibition de l'angiogenèse

Ces médicaments sont dérivés de la rapamycine. Cette molécule, initialement développée dans le traitement des mycoses a été par la suite proposée comme immunostimulant pour prévenir le rejet de greffe lors des transplantations d'organes.

Les inhibiteurs de la mTOR : les rapalogues

UN PETIT RETOUR EN ARRIÈRE...

La découverte de la rapamycine remonte à 1964...

Elle a été isolée à partir d’échantillons de sol recueillis sur l’île Rapa Nui, le nom indigène de l’île de Pâques.
La bactérie Streptomyces hygroscopicus fut isolée et les propriétés antibiotiques d’un de ses produits, un macrolide nommé rapamycine en référence à Rapa Nui furent étudiées.
D’abord utilisée comme agent antifongique aux propriétés immunosuppressives.
Au début des années 1980, les agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus révolutionnérent le domaine des transplantations d’organes.
Les recherches sur la rapamycine, composé qui possède une structure chimique similaire à celle au tacrolimus, furent relancées en 1987.
Durant le développement clinique de la molécule, les scientifiques s’aperçurent de l’existence des propriétés antiprolifératives, en particulier vis-à-vis des lymphocytes. Après l’abandon du développement comme antibiotique, la rapamycine fut redéveloppée comme médicament immunosuppresseur pour la prévention des rejets des greffes rénales, sous le nom de Rapamune TM .

mTOR ( mammalian Target Of Rapamycin )

En 1991, la cible moléculaire de la rapamycine fut découverte et appelée mTOR.
La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase intracellulaire qui joue un rôle fondamental dans la croissance, la survie et le métabolisme cellulaire.
Elle agit comme capteur intracellulaire et s'adapte à l'état de la cellule pour activer la traduction protéique ou adapter métabolisme à la disponibilité de certains substrats comme les acides aminés, l'oxygène et l'énergie.

LE TEMSIROLIMUS (TORISEL™)


Son mode d'action

C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable. Il a été développé dans le traitement des cancers du rein avancés avec des résultats positifs. D’autres essais ont montré l’efficacité de cette molécule dans le traitement des lymphomes du manteau.

L'indication reconnue

Il est indiqué pour deux indications :

  • Le traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique suivant la classification de Motzer.
  • Le traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire.

La posologie recommandée

Cancer du rein
25 mg, administrés en perfusion IV d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine précédée d'une prémédication anti-allergique. Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Lymphome du manteau
175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes.

Sa tolérance

Les principales toxicités rencontrées sont :

  • Un état de fatigue
  • Une mucite parfois sévère qui implique un bilan par un stomatologue avant de débuter le traitement
  • Des nausées et des diarrhées
  • Une immunodépression
  • Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

L’EVEROLIMUS (AFINITOR & VOTUBIA™)

Son mode d'action

C’est aussi un analogue de la rapamycine, actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes. Les études de Phase 3 ont montré que cette molécule, comparée au placebo permettait :

  • De réduire le risque relatif de progression du cancer du rein de 67 % ; 25 % des patients étant stables pendant 10 mois
  • D'augmenter le temps de survie médian de plus de 3 mois

Les  indications reconnues sous la marque Afinator™

Pour le cancer du sein
Il est homologué en cas de cancers avancés avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.

Pour les tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique
Il est est prescrit pour le traitement de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l’adulte.

Pour le cancer du rein

Il est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire)..

Les  indications reconnues sous la marque Votubia™

L,évérolimus est homologué pour le traitement des patients âgés de 3 ans et plus, ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville , qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.

La posologie recommandée

La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Sa tolérance

Les principales toxicités observées sont :

  • Un état de fatigue
  • Une mucite, des nausées et des diarrhées
  • Un essoufflement (fibrose pulmonaire)
  • Une immunodépression
  • Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

LE RIDAFOROLIMUS (ex-DEFOROLIMUS )

C’est une molécule de la même famille. Une forme injectable et une forme orale sont développées.
Le deforolimus est en phase 3 de développement pour le traitement des sarcomes des tissus mous.

LEUR TOLÉRANCE

Les principales toxicités sont modérées et globalement similaires.
Elles sont hématologiques avec des thrombopénies et plus rarement une anémie, ou une leucopénie.
Des mucites, des douleurs abdominales, des nausées et de la des diarrhées sont possibles.
Une hyperglycémie et une augmentation des lipides dans le sang portant sur les triglycérides sont fréquentes et parfois marquées. Cela explique pourquoi on suivra votre bilan lipidique au cours du traitement.
Ce type traitement peut induire une immunodépression qui favorise les infections, y compris celles à germes opportunistes.

Les inhibiteurs de //BRAF//

LE VEMURAFENIB (ZELBOGRAF™) 

En bref...


C'est un médicament actif par voie orale qui a pour cible une protéine produite par le gène mutant BRAF V600E .
C'est un inhibiteur actif par voie orale qui cible aussi la BRAF kinase, constitutivement activée dans plus de 50 % des mélanomes, de manière très sélective. En arrêtant la production de cette protéine, le médicament bloque les voies de transduction intracellulaires qui aboutissent à la prolifération des cellules tumorales.

Il faut savoir que cette "médecine personnalisée" ne s'appliquera qu'aux patients porteurs de cette mutation, soit environ la moitié des malades atteints d'un mélanome métastasé. Chez ces malades, le médicament, à la dose de 960 mg par jour, a été comparé à la dacarbazine. Par rapport à ce médicament standard, le vemurafenib augmente significativement la survie et le temps sans rechute.

Son indication


Il est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600
Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé

En pratique...

La dose recommandée est de 960 mg (soit 4 comprimés à 240 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 1920 mg). Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

LE DEBRAFENIB (TAFINLAR™)

En bref...

C'est la seconde molécule de cette classe à être homologuée aux États-Unis et en Europe pour le traitement des mélanomes avancés.

En pratique...

Il est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 .
La dose recommandée de dabrafenib est de 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg).
Le traitement est poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Les inhibiteurs de MEK

LE PRINCIPE

Raf/MEK/ERK

Les résultats des la recherche translationnelle ont montré que la voie Raf/MEK/ERK est impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire, la survie, l’adhésion, la mobilité et la différenciation.
Elle est composée de la protéine Ras et des 3 protéines kinases (enzymes) Raf, MEK et ERK.

Ras, Raf et MEK sont des cibles thérapeutiques....

Cette voie est activée en réponse à des stimuli extracellulaires tels que les facteurs de croissance cellulaire et certaines cytokines qui se lient aux récepteurs à tyrosine kinase (RTKs), comme l'EGFR,le VEGFR, le PDGFR, le c-Met ou le c-Kit) ou aux récepteurs couplés à la protéine G (GPCRs).
L’information est transmise à la protéine Ras (GTPase) via les protéines adaptatrices Grb2 et SOS. Ras activée devient affine pour de nombreuses protéines effectrices dont les plus connues sont Raf, PI3K, PAK et Rac.
Le recrutement de Raf à la membrane provoque son activation par une cascade d’évènements de déphosphorylations puis de phosphorylations.

  • Raf activée phosphoryle la protéine kinase MEK pour l’activer.
  • MEK activée phosphoryle à son tour la protéine kinase ERK.
  • ERK phosphorylée a de nombreux substrats tels que
    • Certaines protéines cytoplasmiques
    • Des facteurs de transcription
    • Des régulateurs de la traduction
    • Certaines protéines kinases de la famille Rsk

TRAMETINIB ( MEKINIST™ )

En bref...

C'est un inhibiteur sélectif de MEK1 et de MEK2 (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase) actif par voie orale. La protéine MEK est une enzyme (kinase) située en aval de BRAF dans la voie des MAP kinases.

Son indication homologuée

Il est indiqué chez les patients présentant un mélanome avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment les mutations BRAF V600E et V600K .

SULEMETINIB

C'est une nouvelle molécule de cette classe en cours de développement. Les premiers résultats dans le traitement de certains cancers du poumon sont décevant.

Exemples de médicaments agissant sur la transduction du signal

MoléculeIndications
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Imatinib
  • LMC
  • GIST 
Sorafenib
  • Cancer primitif du foie
  • Cancer du rein métastatique
Sunitinib
  • Cancer du rein métastatique
  • GIST
Inhibiteurs de mTOR
Everolimus
  • Cancer du rein métastatique
  • Cancer du sein métastatique
Temsirolimus
  • Cancer du rein métastatique
  • Lymphome non hodgkinien

Mise à jour

12 février 2018