Des voies de transduction

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR

LA VOIE PI3K

La transmission du signal à l’intérieur des cellules fait appel à nombreuses molécules, agissant en cascade.
Un des messagers est une enzyme la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) qui possède une activité oncogénique.
La PI3K joue un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération, de la survie cellulaire et est fréquemment dérégulée dans les cellules tumorales.
Son principal effecteur est la kinase AKT qui existe sous trois isoformes.

LA PTEN

La PTEN ( Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome TEN ) est une enzyme a pour fonction de contrebalancer l’activité oncogénique du PI3K. Dans certains cancers, il existe une mutation qui aboutit au blocage de l’expression de ce gène suppresseur de tumeur.
Le circuit effecteur est contrôlé par la mTOR kinase, dont on perçoit tout l’intérêt de bloquer cette voie de transduction.

LA mTOR KINASE

Un petit retour en arrière

La rapamycine ou sirolimus fut découverte en 1975 sur l’ile de Rapa Nui, d’où son nom. Cette molécule fut initialement développée comme un antifongique puis comme un immunosuppresseur .
Durant le développement clinique de la molécule, les scientifiques s’aperçurent de l’existence des propriétés antiprolifératives, en particulier vis-à-vis des lymphocytes. Après l’abandon du développement comme antibiotique, la rapamycine fut redéveloppée comme médicament immunosuppresseur pour la prévention des rejets des greffes rénales, sous le nom de Rapamune ^TM .

mTOR ( mammalian Target Of Rapamycin )

En 1991, la cible moléculaire de la rapamycine fut découverte et appelée mTOR.
La protéine mTOR est une sérine-thréonine kinase intracellulaire qui joue un rôle fondamental dans la croissance, la survie et le métabolisme cellulaire.
Elle agit comme capteur intracellulaire et s'adapte à l'état de la cellule pour activer la traduction protéique ou adapter métabolisme à la disponibilité de certains substrats comme les acides aminés, l'oxygène et l'énergie.

L'activité de mTOR

Elle est activée par la formation de complexes avec d'autres protéines:

Le mTORC1 formé par l'association de mTOR et de RAPTOR ( Regulatory-Assciated Protein of mTOR ) qui peut être inhibé par un inhibiteur de la mTOR
Le mTORC2 formé par l'association de mTOR et du RICTOR ( Rapamycin-Insensitive Compaion of mTOR )

La mTOR régule la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S et la croissance cellulaire en modifiant son statut énergétique. Elle contrôle la prolifération cellulaire et la croissance des cellules à travers deux voies de transduction intracellulaire, la protéine S6K et la protéine 4E-BP1.

L'inhibition de la mTOR

Les inhibiteurs de la mTOR sont des molécules capables de bloquer les voies de signalisation intracellulaires et empêcher l'expression des gènes codant pour

Les protéines ribosomales, ce qui se traduit par un blocage de la croissance cellulaire
Les protéines du cycle cellulaire , aboutissant à un arrêt de la prolifération cellulaire
Les protéines du facteur vasculaire de croissance (VEGF), débouchant sur une inhibition de l'angiogenèse

Ces médicaments sont dérivés de la rapamycine. Cette molécule, initialement développée dans le traitement des mycoses a été par la suite proposée comme immunostimulant pour prévenir le rejet de greffe lors des transplantations d'organes.

Les inhibiteurs de la mTOR : les rapalogs

LE TEMSIROLIMUS (TORISEL™)

Son mode d'action

C’est analogue de la rapamycine actif par voie injectable. Il a été développé dans le traitement des cancers du rein avancés avec des résultats positifs. D’autres essais ont montré l’efficacité de cette molécule dans le traitement des lymphomes du manteau.

L'indication reconnue

Il est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique suivant la classification de Motzer.

La posologie recommandée

Elle est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine. Une prémédication avec un médicament anti-allergique (antihistaminique H1) en intraveineuse doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion.
Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Sa tolérance

Les principales toxicités rencontrées sont :

Un état de fatigue
Une mucite parfois sévère qui implique un bilan par un stomatologue avant de débuter le traitement
Des nausées et des diarrhées
Une immunodépression
Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

L’EVEROLIMUS (AFINITOR™)

Son mode d'action

C’est aussi un analogue de la rapamycine, actif par voie orale et déjà homologué pour la prévention des rejets au décours d’une transplantation d’organes. Les études de Phase 3 ont montré que cette molécule, comparée au placebo permettait :

De réduire le risque relatif de progression du cancer du rein de 67 % ; 25 % des patients étant stables pendant 10 mois
D'augmenter le temps de survie médian de plus de 3 mois

Son indication reconnue

Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF- (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire).

La posologie recommandée

La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg, une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Sa tolérance

Les principales toxicités observées sont :

Un état de fatigue
Une mucite, des nausées et des diarrhées
Un essoufflement (fibrose pulmonaire)
Une immunodépression
Des anomalies biologiques et hématologiques avec des leucopénies, des hyperglycémies et des hypertriglycéridémies

D'autres recherches en cours

Des premiers essais ont montré une efficacité dans le traitement de certains cancers du sein, du rein et des gliomes.
Des essais sont en cours pour étudier l’intérêt de cette molécule dans le traitement des cancers de l’endomètre avancés.
D‘autres essais, comme TAMRAD, étudient l’intérêt d’une association avec le tamoxifène dans le traitement des cancers du sein avancés.

LE RIDAFOROLIMUS (ex-DEFOROLIMUS )

C’est une molécule de la même famille. Une forme injectable et une forme orale sont développées.
Le deforolimus est en phase 3 de développement pour le traitement des sarcomes des tissus mous.

LEUR TOLÉRANCE

Les principales toxicités sont modérées et globalement similaires.
Elles sont hématologiques avec des thrombopénies et plus rarement une anémie, ou une leucopénie.
Des mucites, des douleurs abdominales, des nausées et de la des diarrhées sont possibles.
Une hyperglycémie et une augmentation des lipides dans le sang portant sur les triglycérides sont fréquentes. Cela explique pourquoi on suivra votre bilan lipidique au cours du traitement.
Ce type traitement peut induire une immunodépression qui favorise les infections, y compris celles à germes opportunistes.

Les Inhibiteurs de Src

DE QUOI S’AGIT-IL ?

C’est une tyrosine kinase sans récepteur et mobile dans toute la cellule. Elle peut, ainsi, interagir avec les autres molécules et les phosphorylées. De plus, cette enzyme est impliquée dans les fonctions d’adhésion cellulaire de part son impact sur une molécule d'adhésion, l’intégrine.
Son implication dans les métastases osseuses tardives des cancers du poumon semble acquise.
De plus, son inhibition, restaure la sensibilité aux taxanes, en cas de résistance.

L’AZD-0530

Son mode d'action

C’est un inhibiteur de Src actif par voie orale.
Les premiers résultats confirment le blocage de la fonction Src in vivo , avec comme conséquence biologique notamment la déphosphorylation et la translocation de FAK et Pax.

Son stade de développement

Ce médicament est en recherche clinique pour le traitement des cancers de l'ovaire, du cancer du poumon à petites cellules et certaines tumeurs solides rares.

LE BOSUTINIB (SKI-606)

Un inhibiteur des kinases Src et Abl

Ce médicament est actif par voie orale à la dose de 500 mg/j.
Les résultats des études dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique avec échec ou intolérance à l’imatinib (Glivec ^TM ) avec un suivi médian des patients de 24 mois montrent un taux de réponse hématologique complète de 91 % (89 % chez les résistants et 97 % chez les intolérants).
Les meilleurs taux de réponse cytogénétique majeure (RCyMaj) sont de 64 % (61 % pour les résistants et 75 % chez les intolérants).

Sa tolérance

Les investigateurs ont noté, lors des essais, des troubles gastro-intestinaux : diarrhée, nausées, vomissements dans 64 %, 44 % et 35 % des cas, tous grades confondus. Les épanchements pleuraux sont peu fréquents, de 3 %. Une thrombocytopénie, une neutropénie et une anémie de grade 3 ou 4 surviennent dans respectivement 25 %, 17 % et 12 % des cas.

Les inhibiteurs de FAK

Le PF00562271 est un inhibiteur de la FAK (Focal Adhesion Kinase) et à un moindre degré de Pyk2 actif par voie orale.
A la dose 105 mg deux fois par jour, les effets secondaires sont modérés de grades 1-2 avec nausées, céphalées, vomissements qui constituent les toxicités limitantes à la dose de 105 mg x 2/j. Lors des essais de phase 1, des stabilisations prolongées ont été rapportées.

Mise à jour

30 septembre 2011