Traitements Traitements systémiques Immunothérapie

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Lever l'immunosuppression

Les cellules cancéreuses parviennent à échapper aux défenses immunitaires...

..."Les cellules cancéreuses “éteignent”, épuisent les lymphocytes T CD8+, grâce notamment à une “poignée de main” maudite entre la cellule tumorale et la cellule immunitaire via un récepteur et son ligand, par exemple le récepteur PD-1 (Programmed cell Death-1) et son ligand PD-L1..."

Contrairement aux thérapies systémiques conventionnelles dont le but est de détruire directement les cellules cancéreuses, les nouvelles immunothérapies, tels que les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, agissent en stimulant le système immunitaire de l’hôte pour qu’il puisse détecter, reconnaitre et enfin détruire les cellules malignes.


L'ÉVASION DES CELLULES TUMORALES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

QUE SAIT-ON ?

La tumeur et son environnement sont capables de conduire à l'ignorance, par le système immunitaire de la tumeur. C'est ce que l'on appelle, la tolérance...
La tumeur, dans ce cas, induit une anergie (absence de réaction immunitaire) et/ou un épuisement des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) qui ne sont alors incapables de réagir à un stimulus antigénique ou simplement activateur.

POURQUOI ?

L'organisme met des ‘freins’ pour empêcher les lymphocytes T cytotoxiques CD28, en particulier, d’attaquer leurs propres tissus...

Ces freins sont des protéines comme, par exemple, le CTLA-4 ou le PD-1.
Elles sont exprimées en surface des lymphocytes, des cellules dendritiques ou certaines cellules tumorales.
Ces molécules, appelées checkpoints immunitaires, sont capables d’orienter la réponse immunitaires soit vers une réponse efficace, entrainant la destruction des cellules cancéreuses, soit vers un silence immunologique permettant à la tumeur de croître.


Les checkpoints immunologiques

LA PROTÉINE CTLA-4

Où ?


Elle est  présente de manière constitutive à la surface des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) activés et des lymphocytes régulateurs (Treg). C'est une glycoprotéine homologue du CD28+ exprimée à la surface des lymphocytes T.

Elle freine la réponse des cellules T  et c'est un "interrupteur" maintenant inactifs les lymphocytes T...


La protéine CTLA4 induit un signal d’inhibition de l’activité des lymphocytes T lorsqu’ils se fixent aux récepteurs membranaires ( CD80 et CD87) présents à la surface des cellules présentatrices d’antigène (CPA) ou cellules dendritiques. Elle inhibe la production d'IL2 et arrête la progression du cycle cellulaire.

LE PD1 et LE PDL-1

Où ?

Ce récepteur découvert par Tasaku Honjo en 1992 est retrouvé à la surface des lymphocytes T mais aussi des lymphocytes B, des monocytes et les cellules présentatrices d'antigènes.
La protéine PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales, le PD-L1.

Il module l’activité des lymphocytes T périphériques...

A l'état normal, le récepteur PD1 est impliqué dans le processus de tolérance immunitaire (bloquer les lymphocytes auto_réactifs).
L'interaction entre le PD1 et son ligand PDL-1 rend la cellule tumorale "invisible" au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T.
Les cellules tumorales peuvent, elles aussi, surexprimer le ligandPD-L1 et/ou PD-L2 à leur surface et induire un état de tolérance immunitaire par inhibition de l’activation lymphocytaire.

CTLA4 versus PD1...

Dans le processus d’activation ou d’inhibition de la réponse immune, le CTLA4 est impliqué dans la phase précoce de la réponse immune tandis que le PD-1 intervient plus tardivement lors de la phase effectrice.

D’autres checkpoints immunitaires pourraient devenir des cibles ...

Ces cibles concernent essentiellement les lymphocytes T mais également les lymphocytes natural killer (NK) et les macrophages. Parmi eux, l'OX40, le CD137, le CD40, le LAG3 font l'objet de recherche et des molécules spécifiques sont en cours de développement.


LES INHIBITEURS DES CHECKPOINTS

DES ANTICORPS MONOCLONAUX

Une cible privilégiée : les tumeurs présentant de multiples mutations...

Ce sont des médicaments qui reconnaissent spécifiquement certaines types de cellules tumorales.
Les tumeurs avec des mutations multiples génèrent des néo-antigènes qui favorisent le recrutement intra-tumoral de lymphocytes T CD8+ et la réponse clinique à ce type  de médicaments, comme cela est observé dans les tumeurs déficientes dans le système du mismatch-repair (MMR).
De ce fait, les tumeurs qui présentent un grand nombre de mutations sont particulièrement immunogènes, comme le mélanome, certains cancers du poumon ou de la vessie, par exemple.  Elles seront une cible privilégiée pour ce type de traitement.

Leur structure

Les anticorps monoclonaux humanisés ont une structure d'immunoglobuline (anticorps) sont de type IgG4 ou IgG1.

Leur mode d'action

Ils ciblent une protéine précise exprimée sur la membrane des certaines certaines cellules tumorale. Ils bloquent l’interaction cellule tumorale – cellule immunitaire effectrice (cellules dendritiques ou lymphocytes) à l’origine de la réponse immunitaire antitumorale spécifique.
Ils ont pour objectif de lever l’inhibition de la réponse immune cytotoxique spécifique qui peut être induite par les cellules tumorales.

COMMENT "ÇA MARCHE" ?

Il a été montré, à partir de très nombreux essais portant sur des molécules sous-tendant des modes d'actions différents, que l’administration d’anticorps monoclonaux dirigés contre des molécules de co-stimulation inhibitrices ou leurs ligands permettait de rétablir les capacités fonctionnelles des lymphocytes T "épuisés" et non fonctionnels, entraînant des bénéfices cliniques spectaculaires, sur une proportion de patients (20 à 30 %), souffrant de mélanomes avancés, de certains cancers du poumon et de cancers des voies urinaires.


L'inhibition de CTLA-4

LES ANTI-CTLA-4

Il  repose sur le blocage de la protéine CTLA-4 ( Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 ), exprimée à la surface des lymphocytes et dont le rôle physiologique est de limiter l’activation du système immunitaire
 
Bloquer l’attachement du CTLA-4 au récepteur B7

Cette stratégie active devrait permettre de maintenir maintenir l'action antitumorale des cellules T qui pourraient, en retour, s'attaquer aux cellules tumorales.

LE YERVOY™ (IPILIMUMAB)
 
Le médicament

C'est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1. Utilisé seul ou en association avec la chimiothérapie, c'est la première chimiothérapie capable d'augmenter la survie dans les formes évoluées de mélanome.
Un essai, récemment publié dans The New England Journal of Medicine , a enrôlé 676 patients répartis en trois groupes de traitement :  le premier n'a reçu que l'ipilimumab, le deuxième a reçu la molécule en combinaison avec un vaccin, appelé gp100 augmentant la réponse immunitaire mais sans activité antitumorale, le troisième n'a reçu que le vaccin. Le critère principal de jugement était la survie globale.
Pour le premier groupe, la médiane fut de 10,1 mois, pour le second de 10 mois et, pour le troisième, de 6,4 mois. De plus, 23,5% des patients du premier groupe étaient encore vivants après 24 mois de traitement.
Un deuxième essai, en traitement de première ligne, en association avec la dacarbazine portant sur 502 malades, a, lui aussi, montré une augmentation significative de la survie.

Son statut...

Il est indiqué pour le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) en deuxième ligne.
Le traitement d’induction se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses.

Les principales toxicités

La toxicité de l'ipilimumab n'est pas négligeable et les effets secondaires peuvent être sévères, de longue durée mais la plupart sont réversibles. Les principales cibles de la toxicité induite sont la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Manifestations cutanées
Elles sont fréquentes, mais de grade modéré et ne mettent le plus souvent pas en jeu le pronostic vital, ni même la poursuite du traitement.

Colites inflammatoires
Elles se manifestent par des diarrhées et des douleurs abdominales. Ces manifestations sont observées chez 25 à 50 % des patients traités par 10 mg/kg d’ipilimumab. Chez 5 à 20 % d’entre eux, la diarrhée peut être de grade 3 à 4. Des complications graves, à type de perforations coliques, ont été observées dans moins de 1 % des cas.

Hépatites d’allure auto-immune

Elles ont été observées chez 3 % à 9 % des patients.

Des hypophysites

Elles ont été rapportées chez 1 à 8 % des patients.
Le traitement repose sur la substitution hormonale qui peut parfois être prolongée voire définitive car cette atteinte, à l’inverse des colites et des hépatites, semble pouvoir persister.

D'autres toxicités

Des pancréatites ont été rapportées dans 1 % à 3 % des cas avec des élévations des enzymes amylase et lipase.
Des atteintes oculaires, à type d’uvéite ou d’épisclérite, sont été rapportées chez moins de 2 % des patients et elles régressent en général sous traitement symptomatique.
Des neuropathies sensitives ou motrices, elles ont été rapportées dans 1 % des cas.

Manifestations auto-immunes et prédiction de la réponse clinique

Il semble exister une corrélation entre les réponses cliniques et les manifestations d’auto-immunité

LE TREMELIMUMAB

Cet inhibiteur est développé dans le traitement du mésothéliome.
Sa structure est très proche de l’ipilimumab et ne diffère que par son isotype de l'immunoglobuline (IgG2 à la place d'une IgG1) mais n’a pas démontré d’activité dans le traitement du mélanome.


L'inhibition du PD1 ou de son ligand PDL-1

PD-1 & PDL-1

La molécule de costimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T.
Son ligand, le PDL-1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales.
Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.

La liaison de PD-L1 avec PD-1 entraîne l’inactivation des lymphocytes T…


On observe une diminution de la réponse T antitumorale dans les tissus périphériques, comme par exemple, au sein des métastases.
Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion” , l’épuisement T….

QUAND IL Y A BLOCAGE....


Ces traitements n’induisent pas une réponse immunitaire antitumorale mais amplifie une réponse lymphocytaire T préexistante pour laquelle les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle dominant.
Lorsque cette liaison est bloquée, le système immunitaire est alors capable de reconnaître et de réagir contre les cellules cancéreuses.
De plus, les médicaments ciblant le PD-1 et son ligand PDL-1 agissent, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.


LES ANTI-PD-1

L'OPVIDO™  (NIVOLUMAB )

En bref...

Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 anti-PD-1, qui prévient la transformation du lymphocyte T effecteur en lymphocyte T cytotoxique.
Ce médicament induit des taux de réponse jusque-là inégalés chez les patients atteints de mélanome métastatique. Ces taux sont supérieurs de 5 à 10 % à ceux observés avec les autres immunothérapies utilisées dans le mélanome métastatique.Les taux de survie globale observés sont de 44% à 2 ans et de 40 % à 3 ans.

Son statut

Aux États-Unis

Ce médicament est homologué aux États-Unis pour le traitement

  • Des mélanomes avancés
  • De certains cancers du poumonen seconde ligne
  • Des cancers du rein en rechute après un traitement avec un anti-angiogènique
  • Les carcinomes urothéliaux, en second ligne
  • De la maladie de Hodgkin en rechute après une greffe de moelle osseuse

En France
Ce médicament a obtenu une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pour l'indication mélanome en première ligne.

La posologie
 La dose recommandée est de 3 mg/kg toutes les 2 semaines en monothérapie .

La tolérance

Les effets secondaires les plus fréquents sont une lymphopénie, la fatigue, et un taux de lipase augmenté.
Les effets secondaires sévères sont de la diarrhée, des problèmes endocriniens, des pneumopathies et des hépatites.

LE KEYTRUDA™  (PEMBROLIZUMAB)

C'est aussi un anticorps monoclonal...
 
Dans une étude de Phase 2, ce médicament s'est montré efficace, notamment dans le cas de cancers non à petites cellules surexprimant le ligand du récepteur PD1. Il est relativement bien toléré.

Son statut


Aux États-Unis
Il est homologué pour le traitement

  • Du mélanome à un stade avancé
  • De certains cancers du poumon non à petites cellules avec un test biologique recherchant le taux de PD-L1
  • Certains cancers de la sphère ORL de type épidermoïde
  • Des carcinomes urothéliaux, en second ligne
  • De la maladie de Hodgkin en rechute après une greffe de moelle osseuse
  • Des tumeur solides présentant une instabilité micro-satellitaire (prouvée par un test biologique démontrant un défaut de mésappariement de l’ADN -dMMR) comme certains cancers colorectaux. 

.

En France
Ce médicament a obtenu une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte pour l'indication mélanome avancé.

Sa tolérance


La tolérance est acceptable. Les effets indésirables, le plus souvent rencontrés sont de la fatigue, un prurit, des rash cutanés, de la diarrhée, des douleurs articulaires (arthralgie), des nausées et des problèmes d'origine immunologique.

LE LAMBROLIZUMAB/PEMBROLIZUMAB

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1 qui montre aussi une activité prometteuse dans le mélanome.
En phase précoce de développement, le traitement semble avoir un faible taux de toxicité et un spectre différent de toxicité par rapport à ceux observés dans les essais ipilimumab, mais des essais plus importants sont nécessaires pour confirmer cette observation.


LES ANTI-PDL-1

LE TECENTRIQ ™ ( ATEZOLIZUMAB)

En bref...

C'est anticorps monoclonal bloquant le ligand PDL-1 qui vient d'être homologué pour le traitement des cancers de la vessie et est en développement pour le traitement de certains cancers du poumon et des cancers de la vessie....

Dans le cancer du poumon

Comme la protéine PDL-1 est exprimée dans 50% des CBNPC, cette molécule est testée dans les cancer non à petites cellules du poumon (CBNPC), localement avancés ou métastatiques.
Les résultats confirment de façon significative le bénéfice sur la survie globale de l’atezolizumab en comparaison au docétaxel. Le bénéfice sur la survie globale apparait cependant corrélée au niveau d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales ou immunitaires.
Les essais thérapeutique on démontré qu'un statut PDL-1 positif augmentait le taux de réponses. Ceci a été confirmé par l'étude POPLAR qu a montré chez ce groupe de patients une réduction significative de la mortalité.
De plus, jusqu’à 100 % des cancers de type épidermoïdes peuvent répondre à ce traitement.

Dans le cancer de la vessie...


Des résultats très importants en termes de temps sans progression et de survie globale ont été obtenus chez des malades en impasse thérapeutique.

L'INFINZI™ (DURVALUMAB)

En bref...

C'est anticorps monoclonal bloquant le ligand PDL-1 qui vient d'être homologué pour le traitement des cancers de la vessie et est en développement pour le traitement de certains cancers du poumon et des cancers de la vessie....

Son statut

Il est homologué pour le traitement des cancers de la vessie évolués.

LE BAVENCIO™ (AVELUMAB)

C'est anticorps monoclonal bloquant le ligand PDL-1.
Il est homologué aux États-Unis pour le traitement des cancers à cellules de Merkel.
Il est en développement dans le cancer du poumon et le cancer du sein "triple négatifs".

AUTRES MOLÉCULES

Des nombreux médicaments ayant cette cible sont en développement comme, par exemple :

  • Le MED10680
  • Le pidilizumab en développement pour le traitement des lymphome à grandes cellules et le mélanome métastatique


Les effets secondaires

Les principales toxicités des deux classes sont assez similaires. Les anti-PD1/anti-PD-L1 seraient mieux tolérés.

Les effets secondaires les plus souvent rencontrés avec ces médicaments sont :

  • Dermatologiques, à type d'éruption qui apparaissent plus volontiers lors du deuxième cycle
  • Diarrhée et colite
  • Endocriniennes affectant l'hypophyse ou la thyroïde
  • Hépatiques se traduisant par une augmentation des enzymes, SGOT et/ou SGPT
  • Pneumonies



La recherche de marqueurs prédictifs de l'efficacité...

UNE EFFICACITÉ DANS SEULEMENT 30 % DES CAS

Les différentes immunothérapies proposées dans le traitement des cancers du poumon ne sont efficaces ou très efficaces que dans environ 30 % des cas.
On sait que l'immunothérapie à d'autant plus de chances d'être efficace que la tumeur présente de nombreuses mutations. La présence de ces mutations ferait que ces cellules seraient plus visibles au système immunitaire réactivé.
C'est dans ce contexte que les chercheurs ont rechercher des marqueurs qui pourraient permettre de prédire l’efficacité des traitements.

LA CHARGE MUTATIONNELLE (CM)

La charge mutationnelle est un ratio entre le nombre de gène tumoraux altérés par rapport au nombre total de gènes étudiés
Des études récentes (POPLAR et OAK) ont montré que ce ratio serait le biomarqueur permettant d'améliorer la prédiction de l’efficacité de l’immunothérapie.


Médicament Cible Indications actuelles
YERVOY™
IPILIMUMAB)
CTLA4 Mélanome évolué réfractaire aux traitements
OPVIDO™
(NIVOLUMAB)
PD1 Mélanomes évolués
Certains cancers du poumon
Cancer du rein en rechute après un traitement avec un anti-angiogènique
Carcinomes urothéliaux (vessie), en second ligne
Maladie de Hodgkin en rechute après une greffe de moelle osseuse
KEYTRUDA™
(PEMBROLIZUMAB)
PD1 Mélanome à un stade avancé
Certains cancers du poumon non à petites cellules avec un test biologique recherchant le taux de PD-L1
Certains cancers de la sphère ORL de type épidermoïde
Carcinomes urothéliaux (vessie), en second ligne
Maladie de Hodgkin en rechute après une greffe de moelle osseuse
Tumeurs solides présentant une instabilité micro-satellitaire (déterminée par la présence de défauts de mésappariements de l’ADN - dMMR) comme certains cancers colorectaux
TECENTRIQ ™
(ATEZOLIZUMAB)
PD-L1 Certains cancers du poumon
Cancer de la vessie évolué
INFINZI™
(DURVALUMAB)
PD-L1 Cancer de la vessie évolué
BAVENCIO™
(AVELUMAB)
PD-L1 Cancers à cellules de Merkel

Ce qu'il faut retenir

Ces traitements apportent un bénéfice clinique chez environ 30 % des patients.
L'effet n'est pas immédiat
Lorsqu'il se produit, le bénéfice est prolongé...


Mise à jour

7 décembre 2017



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