Les alkylants classiques et plus récents

HN2 et HN3 : les alkylants bifonctionnels

Il existe deux formes de méchloréthamine : HN2 et HN3. La HN3 est toujours réservée à l’usage militaire.
Cette sous-famille comprend de nombreux médicaments très utilisés.
Ils sont très utiles pour le traitement des hémopathies malignes : leucémies chroniques, de la maladie de Hodgkin, des lymphomes. Ils sont, aussi, actifs dans le traitement de certaines tumeurs solides, comme certains cancers du poumon, du sein, de la prostate et de l'ovaire.

LES MOUTARDES AZOTÉES

La chlormétine (Caryolysine™)

Cette molécule très ancienne, 1949, est active par voie injectable à des doses comprises entre 1,5 et 3 g/m².
 Elle est encore utilisée dans certains protocoles de traitement de la maladie de Hodgkin.
Les effets secondaires principaux sont les nausées.

Le chlorambucil (Chloraminophène™)

Il est actif par voie buccale car il est bien absorbé par le tube digestif, mais il est rapidement inactivé. Il pénètre dans la cellule par simple diffusion.
Il est utilisé dans le traitement des lymphomes et de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Le melphalan (Alkéran™)

C’est une moutarde azotée douée de propriétés alkylantes. Ce médicament a été synthétisé en 1953 par Bergel et Stock. Son activité est indépendante des phases du cycle cellulaire. Il agit autant sur les cellules en division qu’au repos.
Il est actif par voie orale et injectable.
Il est surtout utilisé dans le traitement du myélome multiple. Il est aussi prescrit dans le traitement des cancers de l’ovaire dans les stades avancés, lorsqu'on ne peut plus utiliser des autres traitements, et dans le cancer du sein quand on ne dispose pas d'autres traitements plus actifs.

L’estramustine (Estracyt™)

L'estramustine est un phosphate d'œstradiol substitué par un groupe bis-chloréthylamine. Elle est utilisée dans le traitement du cancer de la prostate, car elle exerce un effet alkylant de type moutarde à l'azote par sa fonction bis-chloréthylamine et, après hydrolyse, un effet estrogène par libération d'œstradiol.

Le pipobroman (Vercyte™)

Le pipobroman, comme le busulfan, est un dérivé de l'acide méthane sulfonique, CH3-SO3-H.
Il est actif par voie orale et est utilisé dans le traitement des polyglobulies, en particulier la maladie de Vaquez.

LES OXAZAPHOSPHORINES

BRIÈVEMENT...

Ces molécules ont été synthétisées il y a maintenant 50 ans pour améliorer la stabilité et réduire la toxicité des moutardes azotées. Elles diffèrent chimiquement des moutardes azotées par l’introduction d’une liaison phosphore-azote qui permet d’éviter l’ionisation directe du groupement réactif bis(2-chloroéthyle).
Ce sont des pro-drogues qui nécessitent une activation par des cytochromes P450 pour être converties en molécules actives et exercer leur effet alkylant.
Ils présent tous une neurotoxicité et une néphrotoxicité limitantes liées aux produits de leur métabolisation.

LES MOLÉCULES

Le cyclophosphamide (Endoxan™)

C’est un agent alkylant bifonctionnel de la famille des moutardes azotées. Il s'agit d'une prodrogue.
Ce médicament est actif par voie orale et injectable.
Il est utilisé dans un grand nombre de protocoles de chimiothérapie.

  • Traitement des cancers du sein : le cyclophosphamide constitue le C des protocoles FEC ou FAC ou CA
  • Traitement adjuvant des cancers de l’ovaire
  • Traitement des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens (C des protocoles CHOP), des myélomes et dans certaines leucémies aiguës lymphoïdes, en préparation des allogreffes ou des autogreffes médullaires.

Les toxicités sont :

  • Une immunosuppression
  • Une toxicité pour la vessie qui peut être combattue une hyper-hydratation et/ou par la prescription de mesma (Uromitexan™)
  • La possibilité d'être à l'origine de leucémies secondaires (effet leucémogène)

L'ifosfamide (Holoxan™)

Cette molécule, synthétisée en 1965, est active par voie injectable qui entraîne une déplétion du glutathion cellulaire. Elle passe la barrière hémato-méningée.
Elle fait partie de nombreux protocoles de chimiothérapie des tumeurs solides, y compris les sarcomes ou des hémopathies malignes.
Comme pour le cyclophosphamide, pour protéger la vessie, en raison de l’acroléine formée à partir de la prodrogue, ce médicament est co-prescrit avec le mesna (Uromitexan™).
La complication inhabituelle est l'encéphalopathie aiguë ; son incidence est fréquente, entre 10 et 30 % des patients.

LES ÉTHYLÈNE IMINES

L e triphosphamide (Thiotépa™)

C’est un agent alkylant cytotoxique introduit en 1953.
Il est chimiquement lié à la famille des aziridines. Il arrête le développement du cancer en réalisant des ponts entre les deux brins de l'ADN dans le noyau des cellules de la tumeur.
Il est actif par voie injectable, intrapleurale, intrapéritonéale et instillation intravésicale .
Il est utilisé dans le traitement des cancers du sein et de l’ovaire.
 Pour le traitement des cancers de la vessie, il est injecté, directement, à l’aide d’une petite sonde, dans la vessie (voie intravésicale).

L’altrétamine (Hexastat™)

L’hexaméthylamine ou altrétamine est un agent alkylant actif par voie orale en 2 ou 3 prises quotidiennes.
Il est utilisé dans le traitement des cancers de l’ovaire.

La mitomycine-C (Amétycine™)

Cette molécule a été isolée par Hata, en 1958 à partir d’une bactérie Streptomyces caespitosus extraite du sol de Tokyo.
C’est un antibiotique cytotoxique qui possède aussi un effet alkylant prononcé sur le cycle cellulaire en phase G1 et S. Elle active par voie injectable et par voie intravésicale.
Elle est indiquée pour le traitement des adénocarcinomes de l’estomac, du pancréas, du côlon, du rectum et du sein .
Les instillations intravésicales servent à traiter les cancers de la vessie.

Cette molécule a une toxicité spécifique cumulative pour le rein et les globules rouges (anémie hémolytique).

LES NITROSOURÉES

LE PRINCIPE

Ces médicaments ont été les premiers médicaments à être utilisés dans le traitement des cancers chez l’homme.
Ces composés ont été développés après la découverte que le MNNG (1-méthyle-3-nitro-1-nitrosoguanidine) avait une activité antiproliférative sur des lignées cancéreuses. Ils agissent comme les agents alkylants. Ils inhibent aussi les changements nécessaires à la réparation de l'ADN.
Les nitrosourées sont des molécules liposolubles qui pénètrent partiellement la barrière hémato-encéphalique. Ils sont utilisés pour le traitement des tumeurs cérébrales, des lymphomes, du myélome multiple et du mélanome malin.

LES MOLÉCULES

La carmustine (Bicnu™)

Le BCNU, pour Bis-Chloroéthyl-Nitroso-Urée, est une nitrosurée connue depuis 1964.
Elle est active par voie injectable et il diffuse bien dans le liquide céphalospinal (LCS).
Sa principale utilisation est dans le traitement des tumeurs cérébrales malignes ou glioblastomes.
Avec ce médicament, il existe un risque plus marqué de nausées et de vomissements, de saignements et de toxicité pulmonaire.

La lomustine (Bélustine™)

Le CCNU pour Chloroéthyl Cyclohexyl Nitroso-Urée est actif par voie orale.
Ce médicament est employé dans le traitement des tumeurs cérébrales car il passe la barrière hémato-encéphalique.

La fotémustine (Muphoran™)

Cette molécule est active par voie injectable.
Elle est indiquée dans le traitement du mélanome et des tumeurs cérébrales malignes primitives. Comme pour la carmustine, il existe un risque plus marqué de saignements.

La streptozocine (Zanosar™)

Cette substance est active par voie injectable.
Elle est utilisée dans le traitement de certaines tumeurs du pancréas.
Ce médicament possède une toxicité rénale. Il provoque très fréquemment des nausées ou des vomissements.

La bedamustine (Levact/Trenada™)

C'est une moutarde azotée ancienne développée en ex-RDA qui est active par voie injectable. En France ses indications sont :

  • Le traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (100 mg/m² à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines)
  • Le traitement de seconde ligne en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression (120 mg/m² à J1 et J2 ; toutes les 3 semaines)
  • Le traitement de première ligne du myélome multiple en association avec la prédnisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortézomib (120-150 mg/m² à J1 et J2, prédnisone 60 mg/m² IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines)

Les principales toxicités sont hématologiques, cardiaques ainsi que le risque d'un syndrome de lyse tumorale.

Le busulfan (Misulban™)

EN BREF...

Ce médicament, non spécifique du cycle cellulaire, a été découvert au début des années 50. Il appartient aux « moutardes soufrées » ou alkyl sulfonates.
Il est actif par voie injectable (Busilvex™) et orale (Misulban™).
Il n’est pratiquement indiqué que dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC).

SES TOXICITÉS

Ses principales toxicités sont hématologiques, digestive et pulmonaire.A hautes doses, il peut provoquer :

  • Des thromboses veineuses
  • Des crises d'épilepsie chez 10 % des patients et dans les 48 heures après l'administration du produit. Le principal facteur de risque est la dose cumulée. L'incidence de cette complication conduit à l'utilisation systématique d'un traitement antiépileptique prophylactique.

LES ALKYLANTS MONOFONCTIONNELS

LES TRIAZENES

La dacarbazine (Déticène™)


Cette molécule cytostatique analogue d’un précurseur des bases puriques. C'est un triazène qui possède un double mécanisme d’action. Il inhibe la synthèse de l’ADN à la fois comme antimétabolite, en amont et comme alkylant.
Elle est active par voie injectable est utilisée dans le traitement du mélanome et dans les protocoles de chimiothérapie des lymphomes.
L’effet secondaire le plus marqué est l’apparition très fréquente de nausées ou de vomissements. Une prémédication systématique de sétrons, de cortisone  et de d’inhibiteur NK1 (Emend™) est nécessaire.

Le témozolomide (Témodal™)

C’est un médicament, actif par voie orale, beaucoup plus puissant et efficace que les médicaments traditionnels. C’est une prodrogue. Contrairement aux produits plus anciens, cette molécule passe la barrière hémato-méningée. Elle peut donc pénétrer dans le tissu cérébral et ainsi détruire les cellules tumorales. Cette caractéristique, unique, rend cette molécule très intéressante.

Le Témodal™ gélules est homologué, en France, pour le traitement :

  • Des glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués en association avec la radiothérapie à la dose de 75 mg/m² par jour, pendant 42 jours puis 6 cycles en monothérapie
  • Des gliomes, tels que les glioblastomes multiformes ou les astrocytomes anaplasiques, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard. Dans ce cas, le médicament est administré les 5 premiers jours du cycle puis arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).

Les effets secondaires possibles sont digestifs (nausées et vomissements), d’une augmentation du risque d’infections, une baisse des globules blancs et du taux de plaquettes.

LES HYDRAZINES

La procarbazine (Natulan™)

Elle a été synthétisée par hasard en 1963 car les chimistes recherchaient un médicament antidépresseur inhibiteur de la mono amine oxydase « IMAO ».
Cette molécule est active par voie orale.
Elle est surtout utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin (protocole MOPP), des tumeurs cérébrales et des cancers du poumon à petites cellules.

Les dérivés de tétrahydro-isoquinolines

GÉNÉRALITÉS

Il s'agit d'une toute nouvelle famille d'alkylants. Ces molécules proviennent d'organismes marins.

LA TRABECTEDINE

La molécule

C'est une version synthétique d’une substance initialement extrait du tunicier ou ascidie (animal marin) retrouvé dans les mangroves. La trabectédine se lie au petit sillon de l’ADN inclinant ainsi l’hélice vers le grand sillon.

Les indications homologuées du Yondelis™

Il est indiqué chez les patients atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d’anthracyclines ou d’ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les meilleurs résultats, en termes d’efficacité, ont été obtenus chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.
Il est aussi indiqué, en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (Caelyx™ ), chez les patientes atteintes de cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

En pratique...

Ce médicament doit être administré à la dose de 1,5 mg/m² en perfusion intraveineuse administrée sur 24 heures, toutes les trois semaines par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central.
La prémédication consiste en 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse 30 minutes avant.

Les effets secondaires attendus et pris en compte par l'équipe soignante sont une myélosuppression et une toxicité hépatique.
Durant le traitement, la chute des cheveux est rare. La consommation d'alcool est interdite.
Pour les femmes en âge de procréer, une contraception efficace est nécessaire.

Mise à jour

16 décembre 2015