Cardiaques

LES EFFETS SECONDAIRES CARDIAQUES

POURQUOI ?

Le myocarde qui est le muscle du cœur a la particularité d’être constitué de cellules possédant une capacité de renouvellement faible. Ceci explique le soin tout particulier que portera l’équipe médicale à leur détection et à leur prévention car, dans de rares cas, ces effets secondaires peuvent perdurer.

DE PLUS...

Le champ des effets indésirables cardiaques des chimiothérapies s’est étendu avec le développement de nombreux protocoles associant des cytotoxiques classiques et des thérapies ciblées.

Leur administration a considérablement augmenté, notamment chez les patients âgés et chez les patients avec des antécédents cardiovasculaires et/ou coronaires. Ainsi, pour l’ American College of Cardiology et l’American Heart Association (ACC/AHA), les patients recevant une chimiothérapie doivent être considérés comme appartenant au groupe à risque d’insuffisance cardiaque de stade A...

De nombreux anticancéreux ont des effets indésirables sur le système cardiovasculaire...

IMPORTANT...

De nombreux anticancéreux ont une toxicité vis-à-vis du système cardiovasculaire. Dans certains cas, ces toxicités peuvent contre-indiquer la poursuite du traitement, entraîner une détérioration de la qualité de vie et obérer le pronostic.

UN EFFET SECONDAIRE CONNU ET ANTICIPÉ PAR LES ÉQUIPES SOIGNANTES...


La cardiotoxicité la mieux connue est celle des anthracyclines.
Les autres cytotoxiques associés à un risque important de complications cardiovasculaires comprennent les agents alkylants, comme le 5-fluoro-uracile et le paclitaxel.

Des effets indésirables cardiovasculaires sont également associés à l’utilisation de thérapies ciblées, telles que des inhibiteurs de tyrosine kinase : le trastuzumab, le bévacizumab, ou des médicaments utilisés dans le traitement des hémopathies malignes, tels que l’acide tout-trans-rétinoïque et le trioxyde d’arsenic.

La complication cardiaque la plus sévère des thérapies anticancéreuses est l’insuffisance cardiaque congestive, liée principalement à l’utilisation des anthracyclines, du cyclophosphamide ou du trastuzumab, le plus souvent à forte dose. L’ischémie myocardique est principalement en relation avec l’exposition à l’interféron et aux antimétabolites.

LES AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES

Il peut s'agir d’hypotension, d’hypertension, des arythmies et des troubles de conduction intra-cardiaque ou des péricardites.
Des complications thromboemboliques sont aussi fréquentes.

LES MÉDICAMENTS CONCERNÉS

LES ANTHRACYCLINES

Le contexte

Les anthracyclines exercent une cardiotoxicité dose dépendante, cumulative et le plus souvent irréversible. Elle se manifeste par le développement d'une cardiomyopathie dilatée (gros cœur), pas toujours symptomatique. On estime qu'à 400 mg/m², on a 10 à 50 % d'atteintes infra-cliniques de baisse de la fraction d'éjection (FEVG - Fraction d'Éjection du Ventricule Gauche), marqueur de la contractibilité du cœur, de 10 %.

Le délai d'apparition

Il est variable. 

La cardiotoxicité peut se manifester dès les premières cures ou  ne se révéler que plusieurs années après. C'est pourquoi un bilan cardiologique préalable sera demandé, avec évaluation de la FEVG par échographie, est indispensable ainsi qu'un suivi régulier de cette FEVG tout au long de la chimiothérapie.

Les médicaments en cause

Il s’agit principalement de l’Adriblastine™, de la Cérubidine™, de l'épirubicine, de l'idarubicine et de la mitoxantrone. A l’inverse, les formes liposomales comme la doxorubicine (Caelix™, Myocet™) et le Daunoxome TM , seraient mieux tolérées. Ces médicaments sont à l'origine d'atteintes cardiaques :

  • Aiguës, rares consistant surtout des troubles du rythme cardiaque (tachycardie, extrasystoles, etc.),
  • Subaiguës, survenant dans les 8 mois suivant la fin du traitement avec un pic au 3 ème mois,
  • Tardives qui peuvent s’observer longtemps après l’arrêt de la chimiothérapie.

Il s’agit essentiellement d’une baisse de la force de contraction du muscle cardiaque et plus rarement de troubles du rythme. Ces effets secondaires sont fonction de la dose reçue.
Il faut savoir, aussi, que la susceptibilité individuelle à ce type de médicaments varie de 2 à 8 % à 5 ans lorsque les doses sont inférieures à 550 mg/m².

LES AUTRES MÉDICAMENTS EN CAUSE…

Les taxanes

Ils peuvent être à l’origine de troubles du rythme cardiaque dont des bradycardies (ralentissement du cœur) réversibles.

Le 5-FU, le trifluridine/tipiracil (Lonsurf™) et la capécitabine (Xéloda™)
 
Il existe une toxicité pour le cœur, plus souvent lorsque ces médicaments sont associés aux sels de platine.
Très fréquemment des troubles du rythme bénins transitoires peuvent être observés. Plus rarement, des symptômes pouvant rappeler une angine de poitrine sont décrits. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement. Il faut savoir que la réintroduction de ce type de médicament est à risque.

Très rarement
 

L’Endoxan™ ou l’Holoxan™ peuvent, assez rarement être responsables d’une cardiotoxicité aiguë, dose-dépendante.
Le cisplatine (effet plus rare non dose-dépendant) et la mitomycine sont exceptionnellement responsables, au cours des premières administrations, de choc ou d'insuffisance cardiaque.
Ce type d’incident peut aussi se rencontrer avec les alcaloïdes de la pervenche

LES THÉRAPIES CIBLÉES

Le trastuzumab (Herceptin™)
 

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance épidermique humain et utilisé dans le traitement de certains cancers du sein. Elle possède une cardiotoxicité souvent réversible et répondant au traitement.
Ces incidents se rencontrent essentiellement lorsque médicament est donné en association avec une anthracycline, comme la doxorubicine et l’épirubicine. Ils sont plus rares avec le paclitaxel (Taxol™) ou le docétaxel (Taxotère™).
Les taux de FEVG < 50 % post traitement sont de 27 % après Herceptin TM /adriamycine, 13 % après Herceptin TM /paclitaxel et de 8 % après Herceptin TM seule.

Le lapatinib (Tykerb™)

Les problèmes sont moins fréquents qu’avec l’Herceptin™ et affectent surtout les sujets âgés et ne semblent pas associés aux anthracyclines ou à l’Herceptin™.

L’interféron-alpha et l’interleukine-2

Ils peuvent, exceptionnellement, induire des troubles du rythme, une insuffisance coronaire ou une insuffisance cardiaque (cardiomyopathie dilatée). Ces troubles sont fonction de la dose prescrite et de l'âge.

Les médicaments contre l’angiogenèse

En raison de leur mode d’action, tous les médicaments de cette nouvelle classe thérapeutique peuvent avoir des conséquences cardiovasculaires. Il s’agit le plus souvent d’augmentation de la pression artérielle (hypertension) et d’albumine dans les urines (protéinurie). Les effets sont, cependant, variables selon les médicaments.

  • L’Avastin™ peut augmenter le risque de thrombose, d’augmentation de la tension artérielle et parfois, très rarement de poussée d’insuffisance cardiaque.
  • Le sunitinib (Sutent™) et le pazopanib peuvent, rarement, engendrer des thromboses et plus fréquemment une hypertension artérielle.
  • Le sorafénib (Nexavar™) peut, également, induire une hypertension artérielle et, exceptionnellement une atteinte du myocarde.

Les problèmes possibles

APRÈS LA CHIMIOTHÉRAPIE

Ils sont rares. Ils surviennent dans les heures ou les jours suivant l'injection. Ils consistent en plusieurs types d'effets qui disparaissent avant la cure suivante, comme, par exemple :

  • Des troubles du rythme : cœur battant irrégulièrement (arythmie)
  • Troubles de conduction : cœur très lent
  • Un épanchement de liquide autour du cœur (péricardite)
  • Une atteinte du muscle cardiaque (myocarde) ou myocardite.

PLUS TARD

Une insuffisance cardiaque peut être observée d’un mois après la dernière injection et jusqu'à deux ans après. Les facteurs de risque sont, après l'exposition aux anthracyclines :

  • Une dose cumulée totale élevée,
  • Des concentrations sanguines élevées (au pic de concentration),
  • Une irradiation médiastinale ou cardiaque,
  • Une administration concomitante d'autres substances potentiellement cardiotoxiques comme le cyclophosphamide, la cytosine arabinoside.
  • Votre âge au moment de l'exposition et le temps écoulé depuis la fin de la chimiothérapie.

Le suivi

AVANT

Si vous devez recevoir des « anthracyclines », un bilan cardiologique sera demandé avant le traitement. Il comprendra : un électrocardiogramme (ECG) et une échographie cardiaque avec mesure de la fraction d’éjection du ventricule gauche.
La surveillance « standard » durant la chimiothérapie usuelle est la suivante :

  • Une échographie cardiaque avant chaque nouvelle cure,
  • Au-delà d'une dose cumulée totale de 300 mg/m² d'anthracyclines (doxorubicine, épirubicine des protocoles FAC ou FEC, par exemple), une scinti-angiographie est conseillée avant chaque nouvelle cure, si elle est accompagnée d'une irradiation du thorax de plus de 1 000 cGy.
  • Au-delà d'une dose cumulée totale de 400 mg/m², une scinti-angiographie devrait être effectuée avant chaque nouvelle cure, même en l'absence d'irradiation du thorax.

APRÈS

Au terme de la chimiothérapie, le suivi suivant pourra vous êtes proposé :

  • Une échographie cardiaque à 3, 6 et 12 mois de la fin du traitement
  • Un ECG
  • Une scinti-angiographie à 1 an.

Si les contrôles effectués 1 an après la chimiothérapie se révèlent normaux, le suivi à plus long terme est le suivant :

  • Un ECG simple, une échographie cardiaque tous les 2 à 3 ans,
  • Une scinti-angiographie tous les 5 ans
  • Un ECG sur 24 h (Holter) tous les 5 ans.

La prévention, dans certains cas...

COMMENT ?

Dans une certaine mesure, la cardiotoxicité chronique, liée à l’utilisation de la doxorubicine ou de l’épirubicine peut être prévenue par la prescription de certains médicaments, comme, la Digoxine™ ou le dexrazoxane (Cardioxane™).

LE DEXRAZOXANE (CARDIOXANE™)

De quoi s’agit-il ?

C’est une prodrogue qui se transforme après pénétration dans la cellule en métabolites chélateurs du fer. Lorsque le dexrazoxane est administré en même temps qu'une anthracycline comme la doxorubicine et la daunorubicine, le complexe anthracycline/fer formé dans la cellule hydrolyse le dexrazoxane en métabolites dont la structure est proche de celle de l'ETDA. Ces métabolites, en particulier l'un d'entre eux, piègent le fer intracellulaire et forment un complexe avec l'anthracycline/fer, réduisant ainsi la production de radicaux libres.
Il ne protège pas contre la toxicité extracardiaque induite par les anthracyclines. Il ne réduit pas l'activité antitumorale des anthracyclines.


En pratique…

Le dexrazoxane est indiqué dans la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à l’utilisation de la doxorubicine ou de l’épirubicine.
Ce médicament, relativement bien toléré, doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes) environ 30 minutes avant l’administration de l’anthracycline à une dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l’épirubicine.

Mise à jour

12 août 2018