Localisations Appareil respiratoire Mésothéliome pleural

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L'avenir

Un nouveau marqueur

LE CONTEXTE

Depuis longtemps, des méthodes de détection précoce, en cas d'exposition à l'amiante, sont recherchées en raison du risque élevé de cancer après une telle exposition.

L'OSTÉOPONTINE

Ce que l'on sait...

Une étude clinique a montré que la présence de taux sériques élevés d'ostéopontine, une glycoprotéine impliquée dans les interactions cellule-matrice, constitue un outil de dépistage efficace pour le mésothéliome pleural. Dans un essai publié récemment, la sensibilité de la méthode a été confirmée. Des taux élevés d'ostéopontine sont retrouvés en cas de mésothéliome, quelque soit son type histologique et y compris pour les formes à un stade précoce.

En pratqiue...

La mesure des taux sériques d'ostéopontine chez les sujets avec un antécédent d'exposition à l'amiante pourrait devenir un outil sensible et spécifique pour la détection précoce de la maladie.

LA FIBULINE 3

La fibuline-3 est une glycoprotéine extracellulaire de la classe des fibulines.
Des chercheurs ont mis en évidence l'intérêt du dosage de la protéine fibuline-3 présente à la fois dans l'épanchement pleural (pleurésie) et dans le sang. Le taux de fibuline-3 permettrait de distinguer les personnes atteintes d'un mésothéliome pleural, de celles présentant d'autres types d'épanchement pleural et des personnes saines ayant été exposées à l'amiante.
De plus, il s'élève anormalement dès le stade précoce du mésothéliome, et pourarit constituer un marqueur tumoral intéressant..


Situation Taux d'ostéopontine dans le sang (ng/ml)
Pas d'exposition à l'amiante 20
Exposition à l'amiante sans cancer 30
Mésothéliome 133

Les thérapies ciblées

LES INHIBITEURS DE L'ANGIOGENÈSE

Le contexte


Le mésothéliome une tumeur très angiogénique. Le taux de VEGF circulant habituellement très élevé dans cette tumeur et celui-ci serait un facteur pronostique défavorable.

Ce que l'on sait...


De nombreuses molécules inhibitrices des récepteurs du VEGF comme le bévacizumab, le sorafenib, le vandetanib, le sunitinib et le cediranib, en association avec le pemetrexed font l'objet d'une recherche clinique importante.

L'Avastin™ (bévacizumab), un nouvel espoir...

Les résultats de l'étude IFCT-GFPC-0701 MAPS de Phase-III, comparant l'association pémétrexed + cisplatine à l'association pémétrexed + cisplatine + bévacizumab a montré la supériorité de cette dernière stratégie en termes de survie mais au prix d'effets secondaires classiquement rencontrés avec l'Avastin™.

Le nitédanib


C'est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le VEFGR, de PDGFR, les FGFR, Src et Abl actif par voie orale.
Ce médicament dispose d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation ( ATU ) de cohorte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
Les résultats ds étude de Phase 2 semblent intéressants en association avec la chimiothérapie conventionnelle.

LES INHIBITEURS DE L'EGFR

L'activité des inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR comme celle de l'imatinib semble quasiment nulle en monothérapie.

LES INHIBITEURS DE LA LA FAK

Le contexte


Le gène NF2 code la protéine merlin ( Moesin-Ezrin-Radixin-Like ProteIN ). Il est inactivé dans environ 50 % des cas de mésothéliomes.
Dans le mésothéliome, la protéine merlin régule négativement une autre protéine appelée FAK ( Focal Adhesion Kinase ).
Quand le gène NF2 , la protéine merlin n'est plus produite et l’activité de FAK s'accroit. Le mésothéliome peut alors devenir invasif et se disséminer. A l'opposé, lorsque l’activité du gène NF2 et par voie de conséquence de la production de la protéine merlin est restaurée, l’activité de FAK diminue, ainsi que l’invasion cellulaire.

Le GSK2256098

C'est un inhibiteur spécifique de FAK actif par voie orale.
Les résultats de l’étude de phase I sont encourageants.

Le defactinib (VS-6063)

C'est un autre inhibiteur de la FAK dont l'efficacité n'a pas été confirmée lors d'un essai de Phase 2.

APPROCHES MULTIMODALES

C'est une approche thérapeutique qui associerait la chirurgie, la chimiothérapie adjuvante et la photothérapie dynamique intrapleurale.


L'immunothérapie

UNE IMMUNOTHÉRAPIE PAR BLOCAGE DE LA MOLÉCULE CTLA-4 

 Le principe... 

 Il s’agit d’une immunothérapie reposant sur le blocage de la molécule CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) , exprimée à la surface des lymphocytes et dont le rôle physiologique est de limiter l’activation du système immunitaire

 Le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ) 

C'est une glycoprotéine homologue du CD28 exprimée à la surface des lymphocytes T CD8+ activés. Elle permet d'inhiber la production d'IL2 et d'arrêter la progression du cycle cellulaire.
 
 Bloquer l’attachement du CTLA-4 au récepteur B7 

Cette stratégie active devrait permettre de maintenir maintenir l'action antitumorale des cellules T qui pourraient, en retour, s'attaquer aux cellules tumorales.

L’Ipilimumab (Yervoy™)

Ce médicament est homologué pour le traitement des mélanomes avancés. Une étude publiée récemment tend à  démontrer l'intérêt de cette approche thérapeutique pour le traitement des mésothéliomes avancés.

LES INHIBITEURS DE PD1 ou de PD-L1

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur PD1 qui est déjà homologué pour le traitement des mélanomes avancés.
L'association nivolumab ± ipilimumab a été étudiée dans un essai de phase II. Le taux de contrôle de la maladie à 12 semaines étaient de 52%. Les taux de survie globale étaient plus importants

UN VACCIN

Un vaccin utilisant une bactérie modifiée et rendue inoffensive, la listeria a été génétiquement modifié pour exprimé la mésothéline. Les bactéries infectent alors les cellules dendritiques qui, a leur tour, induisent une réaction contre la tumeur.
Les premiers résultats, sur une petite série de patients sont spectaculaires mais devront être confirmés.


La recherche clinique

Toutes les informations sur les essais thérapeutiques en cours et recrutant des patients en France peuvent être obtenues sur les sites Internet suivants :

  • Le site Internet de l’Institut National contre le Cancer INCa
  • Le site Internet américain du registre américain PDQ™ du  National Cancer Institute (NCI) qui collige tous les essais thérapeutiques en cours dans le monde : www.clinicaltrials.gov


Mise à jour

12 septembre 2017



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