Les thérapies ciblées

Un grand pas vers la médecine personnalisée ou de "précision"...

EN DEUX MOTS...

Le terme générique de
biochimiothérapies ou thérapies ciblées désigne des médicaments dirigés spécifiquement contre des cibles moléculaires, récepteurs, gènes ou protéines impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires, etc., jouant un rôle dans la transformation des cellules en cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes.
Par opposition aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle qui s’opposent, globalement, à la multiplication des cellules, les médicaments de chimiothérapie ciblée visent les mécanismes intimes de la cancérisation des cellules.

LE CONCEPT D'ADDICTION ONCOGÉNIQUE

Pour la cellule c'est la nécessité absolue pour proliférer d’avoir une activation d’une voie de signalisation intracellulaire. Si cette voie est coupée, la cellule ne peut plus proliférer et peut alors rentrer en apoptose et mourir. De ce fait, on recherche maintenant systématiquement ces mutations. Si la tumeur est porteuse de mutations « actionnables », la mise en oeuvre d'une thérapie ciblée est alors indiquée et efficace.

DES APPLICATIONS...   

Dans le cancer bronchique non à petites cellules, en particulier en cas d’adénocarcinome du patient jeune peu ou pas fumeur, le diagnostic posé, il faut maintenant systématiquement identifier d'éventuelles anomalies moléculaires qui peuvent être déterminantes pour définir la stratégie thérapeutique. Celles-ci peuvent être impliquées au travers de 
trois mécanismes caractérisant ce cancer...

  • Une mutation activatrice de gènes de récepteurs de facteurs de croissance (EGFR , HER2) et des voies de transduction intracellulaires : KRAS/BRAF/MEK et PIK3CA/AKT/mTOR
  • Une translocations des gènes ALK, ROS1, et RET
  • Des amplifications de gènes ou une surexpression de protéines membranaires

 

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)

POURQUOI CETTE CIBLE ?

C'est un récepteur membranaire à tyrosine kinase impliqué dans la croissance tumorale. L'EGFR, également appelé HER1, est une protéine transmembranaire codée par un gène situé sur le chromosome 7.
Cette protéine joue un rôle clé dans la voie de signalisation impliquée dans la formation et le développement de nombreux cancers.
Sur les cellules tumorales les récepteurs du facteur épidermique de croissance sont soit surexprimés, soit le nombre de copies du gène est augmenté soit il existe des mutations.
En cas de mutation activatrice, cette protéine entraîne une cascade des signaux favorisant, la prolifération cellulaire, le recrutement de nouveaux vaisseaux et la capacité des cellules à passer dans la circulation.
En bloquant ces récepteurs, on peut entraver la multiplication des cellules tumorales.

DANS LE CANCER DU POUMON NON À PETITES CELLULES


Une surexpresssion de l’EGFR

Elle est présente dans 40 à 80 % des cas mais plus fréquemment dans les carcinomes de type épidermoïde, 84 % des cas, que dans les adénocarcinomes, 65 % des patients. Elle n’est jamais mise en évidence dans les carcinomes à petites cellules.

Les mutations activatrices de l'EGFR

Elles provoquent "l'addiction oncogénique", c'est-à-dire la dépendance de la cellule cancéreuse à cette anomalie pour sa croissance et sa survie.
Elles sont plus fréquentes en cas d'adénocarcinomes, 23 % des cas, chez la femme, 26 % des cas, chez les non-fumeurs avec 35 % des cas et chez les patients d'origine asiatique.
Elles sont localisées au niveau de l’exon 2, de l’exon 18, de l’exon 19 et de l’exon 20.

Les résistances

Des clones résistants peuvent émerger au décours d'un traitement par un médicament anti-EGFR, comme le géfitinib ou le l’erlotinib. Ces clones sont présentent une mutation supplémentaire de l’EGFR, T790 M, qui modifie le site où se loge l’ATP et empêche son accession par l’inhibiteur.
Pour faire face à cette situation, des inhibiteurs de nouvelle génération, capables de contourner ce mécanisme de résistance ont été développés et sont maintenant disponibles.

L’erlotinib (Tarceva™)

SON MODE D’ACTION

C'est une petite molécule, active par voie orale, inhibitrice d'une enzyme, la tyrosine kinase impliquée dans la voie de signalisation du récepteur du facteur épidermique de croissance EGFR .
Le Tarceva™ inhibe la croissance des cellules tumorales en bloquant l'activité de la tyrosine kinase de la voie de signalisation de l'EGFR au sein de ces cellules.

SON EFFICACITÉ

Pour contrôler la maladie...


La recherche clinique a montré que l’administration de Tarceva™ à des patients présentant une maladie évoluée permettait :

  • Un allongement de la survie
  • Une diminution des symptômes, tels que toux, dyspnée et douleur
  • Une amélioration de la qualité de vie et des capacités physiques.

Plus nette chez certains malades...

Ce médicament ciblé est surtout actif si la tumeur est un adénocarcinome et qu’elle présente une mutation activatrice du gène EGFR .
Il est, en outre, plus efficace chez la femme, les Asiatiques et chez les non-fumeurs. Si vous fumez encore, l’arrêt du tabac peut favoriser l’efficacité de ce médicament

EN PRATIQUE…

Ses indications (AMM France)

Ce médicament est homologué en monothérapie dans trois types situations de cancers non à petites cellules avancés ou métastatiques.

  • En traitement de seconde ou de troisième ligne, c’est-à-dire après l’échec d’une première ou d'une deuxième ligne de chimiothérapie
  • En traitement de première ligne chez les patients présentant une mutation activatrice du gène EGFR
  • En traitement de maintenance chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d'une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine

La posologie

Elle est d’un comprimé à 150 mg, une fois par jour à distance des repas, en continu.

Sa tolérance

Le traitement est raisonnablement bien toléré.
Comme pour tous les médicaments de cette classe thérapeutique, on peut observer des problèmes dermatologiques, des diarrhées, une perte d'appétit et de la fatigue. Ceux-ci sont bien connus de l’équipe médicale qui vous aidera à y faire face. De plus, leur apparition va, souvent, de paire avec une bonne efficacité thérapeutique.

Le gefitinib (Iressa™)

LA MOLÉCULE

Le géfitinib ou Iressa™ est une petite molécule inhibitrice sélective d'une enzyme, la tyrosine kinase associée au récepteur du facteur de croissance épidermique.
 
QUELS PATIENTS ?

Ce traitement n'est utile que pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR. Aucune activité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l'EGFR.

EN PRATIQUE

L'indication homologuée (AMM France)


Il est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK.

La posologie recommandée

Elle est d'un comprimé de 250 mg, une fois par jour en continu

Sa tolérance


Les problèmes dermatologiques et la diarrhée sont habituels et bien connus de l’équipe médicale qui vous aidera à y faire face.

LE GIOTRIF™ (AFATINIB)

EN BREF
C'est un inhibiteur irréversible des récepteurs tyrosine kinase de la famille de l'EGFR de seconde génération actif par voie orale. Les résultats des études  cliniques ont montré un allongement d'environ d'un an du temps sans progression de la maladie par rapport au traitement standard

EN PRATIQUE

Son indication

Traitement, en monothérapie, des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique qui présente une ou des mutations activatrices de l’ EGFR et non antérieurement traités par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant le'EGFR (patients naïfs de traitement par Iressa™ ou Tarceva™).

Sa posologie

La dose est de 40 mg à raison d’une prise orale quotidienne en continu à distance des repas (au moins 3 heures). L’afatinib est disponible sous forme de comprimés 20, 30, 40 et 50 mg.

Sa tolérance

Les principaux effets indésirables observés sont : des diarrhée (95 %), des mucites (72 %), des éruptions cutanées (rashs) (89 %) et les paronychies (57 %).

La protéine de fusion EML4-ALK

LA VOIE DE SIGNALISATION INTRACELLULAIRE ALK

Elle joue un rôle majeur dans les voies de prolifération cellulaire, de différenciation et d'action anti-apoptosique (s'opposant à la mort cellulaire programmée).
La protéine ALK fait partie de la famille des récepteurs de l'insuline. Son expression est normalement restreinte aux cellules du système nerveux central. En présence de son ligand, le récepteur transmet un signal de prolifération et de différenciation cellulaire. En son absence, il transmet un signal de mort cellulaire par apoptose.

DE QUOI S'AGIT-IL ?


Une translocation...

C'est une mutation génétique caractérisée par l'échange réciproque de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues, c'est-à-dire n'appartenant pas à la même paire.

Le gène de fusion EML4-ALK (EML4 = Echinoderm Microtubule-Like protein 4 ; ALK = Anaplastic Lymphoma Kinase )


Le gène de fusion EML4-ALK a été identifié et décrit la première fois dans certains cancers du poumon par une équipe japonaise en 2007. Il joue un rôle d'oncogène majeur dans certains cancers du poumon présentant cette translocation qui résulte d’une inversion au niveau du bras court du chromosome 2 aboutissant à l’expression d’une activité tyrosine kinase chimérique. Le gène muté est à l'origine de la production de la protéine chimérique EML4-ALK.
La protéine chimérique ALK-EML4 qui résulte de ce réarrangement possède l'activité tyrosine kinase de la protéine ALK et la régulation transcriptionnelle est, en revanche, sous la dépendance de la portion du gène EML4 insérée.
Cette protéine chimérique induit une activation constitutive de la tyrosine kinase d'ALK, à l'origine de la prolifération cellulaire et de la résistance à l'apoptose.

La conséquence : une "addiction oncogénique" 

Le réarrangement EML4-ALK rend la tumeur dépendante de cette mutation pour sa survie. C'est ce que l'on désigne par le terme "d'addiction oncogénique".
Le blocage de cette activité permet ainsi de traiter très efficacement ce type de cancer du poumon. De ce fait, la recherche sur la tumeur du réarrangement EML4-ALK , en plus des mutations d’ EGFR et du facteur Kras , est devenue importante car elle détermine la stratégie thérapeutique.

LES CARACTÉRISTIQUES DE CE TYPE DE CANCER

On estime qu’environ 5 % des patients souffrant d'adénocarcinome du poumon sont porteurs de cette mutation. Ces patient sont :

  • Âgés d'environ 65 ans
  • Non fumeurs ou petits fumeurs (moins de 10 paquets-années)

Sur le plan histologique, il s'agit surtout d'adénocarcinomes puis de carcinomes mixtes et de carcinomes indifférenciés à grandes cellules.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'ALK

LE CRIZOTINIB (XALKORI™)

Son mode d'action

Ce médicament, actif par voie orale, est un inhibiteur de la tyrosine kinase de ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), conséquence de la mutation du gène ALK ainsi que de ceux du MET et du ROS .
Les résultats des études cliniques chez les malades présentant cette anomalie et ayant déjà reçu au moins trois lignes de traitement auparavant, ont monté des taux de réponse de plus de 50 % ; celles-ci étant "durables" jusqu’à 15 mois. De plus, la probabilité d’être sans progression à six mois est de 72%.

Son indication

Ce médicament est homologué pour le traitement des cancers du poumon avancé non à petites cellules ALK-positif ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Une recherche de la translocation ALK est nécessaire pour sélectionner les patients à traiter par ce médicament. Il faut savoir que les patients dont la tumeur présente la protéine mutée EML4-ALK ne tirent aucun bénéfice des traitements par les inhibiteurs de l’EGFR, Iressa™ ou Tarceva™ (mutations mutuellement exclusives).
Récemment son homologation a été étendu aux cancers du poumon ROS-1+.

Sa posologie

La dose initiale est de 500 mg par jour en deux prises qui peut, si nécessaire adaptée par la suite.

Sa tolérance

Le crizotinib est raisonnablement toléré en dehors de nausées, de diarrhées, de vomissements et de troubles visuels. Ceux-ci se traduisent par un changement lors de l’accommodation entre la lumière et l’obscurité mais sans anomalie à l’examen ophtalmologique. De ce fait, des précautions sont à prendre pour la conduite automobile ou de machines en situation de faible luminosité (tunnel, conduite nocturne)
Des perturbations des fonctions hépatiques sont possibles.

LE CERITINIB (ZYKADIA™)


Son mode d'action

Son mode d'action est similaire de celui du crizotinib mais passerait mieux la barrière hémato-méningée (diffusion dans le cerveau). Cette molécule,  de seconde génération, administrée par voie orale, demeure active en cas de résistance au crizotinib.

Son statut

Ce médicament a été approuvé pour le traitement de deuxième intention des cancers du poumon non à petites cellules présentant un réarrangement, en cas de résistance au crizotinib.
En France, le ceritinib est homologué pour le traitement du CBNPC avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK) positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.

Sa posologie

La dose quotidienne est de 750 mg en prise unique, soit 5 gélules à 150 mg, en dehors des repas.

Sa tolérance


Elle est acceptable.
Les effets indésirables possibles sont des toxicités hépatiques (cytolyse), une toxicité digestive (nausées, vomissements, diarrhées), une toxicité cardiaque (allongement du QTc, bradycardie), une toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle) et une toxicité endocrinologique (hyperglycémie, diabète).

L’ANGIOGENÈSE EST ESSENTIELLE A LA PROGRESSION TUMORALE…

ANGIOGENÈSE 

Elle est définie comme la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. Elle se distingue de la vasculogenèse dans laquelle des précurseurs hémangioblastiques se différencient pour former des vaisseaux.

Son rôle...

Les vaisseaux sanguins dérivent de précurseurs endothéliaux et partagent une origine commune avec les cellules hématopoïétiques.
C'est un processus en plusieurs étapes. Il implique, la dégradation de la matrice extracellulaire (tissu entourant les cellules), la migration et la prolifération des cellules endothéliales (cellules tapissant l’intérieur des vaisseaux sanguins) à partir des veinules post-capillaires, aboutissant à la formation de tubes vasculaires.

Angiogenèse et cancer
 

Le développement d’une tumeur maligne implique le franchissement de barrières anatomiques : invasion du tissu normal adjacent, migration à travers le réseau vasculaire pour coloniser des organes à distance, mais aussi la néovascularisation pour se développer au delà d’un certain volume.
La cancérogenèse, implique donc une production continue et maintenue de facteurs de croissance pro-angiogènique par les cellules tumorales ou stromales. L’angiogenèse tumorale résulte d’une altération de l’équilibre entre les facteurs pro- et antiangiogéniques.
Plus de vingt activateurs, comme le VEGF, le FGF, le TGFb, l’IL8 et inhibiteurs, comme l’angiostatine, l’endostatine, la thrombospondinen, de ce processus ont été identifiés. Parmi les facteurs pro-angiogènique impliqués dans la progression tumorale, le VEGF,  pour Vascular Endothelial Growth Factor, est le plus puissant et le plus spécifique de la cellule endothéliale.
Le VEGF est le ligand du récepteur du VEGF, le VEGFR.

DANS LES CANCERS DU POUMON

Le rôle de l’angiogenèse est, maintenant bien établi dans la progression des cancers du poumon. De plus, il existe une bonne corrélation entre la densité des microvaisseaux ou l’expression de VEGF et le pronostic de la maladie.

Le bevacizumab (Avastin™)

SON MODE D'ACTION

C’est un anticorps monoclonal construit pour cibler un facteur  de croissance vasculaire, nécessaire à l’angiogenèse, le VEGF.
Le blocage de ce récepteur par le bevacizumab empêche que le VEGF, secrété par les cellules tumorales ne se lie à son récepteur et n’entraîne le développement des cellules (endothéliales) constituant la base de la structure des vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance de la tumeur.  Ainsi, le blocage de cette « cible » met les cellules tumorales « sous embargo » et est connue sous le nom d’anti-angiogenèse.
 Le traitement par ce médicament, en association à la chimiothérapie, se traduit pour les cancers non épidermoïdes, par une amélioration significative du temps sans progression de la survie en globale.

EN PRATIQUE

L'indication reconnue en France (AMM)

Le bevacizumab est indiqué en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

La posologie

La dose recommandée est de 7,5 ou 15 mg/kg. Elle est administrée, en perfusion intraveineuse, une fois toutes les 3 semaines,  Le schéma thérapeutique actuel comporte deux temps :

  • En traitement d'attaque, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine jusqu'à 6 cycles de traitement
  • En traitement de maintenance en monothérapie jusqu'à une éventuelle progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité.

Si une chirurgie est envisagée, le traitement sera arrêté au moins un mois avant l'opération.

Sa tolérance

Elle est généralement acceptable. Les effets secondaires possibles sont anticipés par l’équipe soignante et seront recherchés et traités, si nécessaire. Il peut s’agir :

  • D’un retard de cicatrisation, de ce fait, le médicament devra être arrêté, si une intervention chirurgicale est planifiée 
  • D’une hypertension artérielle
  • D’une protéinurie (albumine dans les urines)
  • D'une augmentation du risque d'embolies
  • Une tendance hémorragique, accrue avec des épistaxis (saignement du nez) presque toujours ou très rarement une hémoptysie (sang dans l'expectoration)

 

Les thérapies ciblées utilisées actuellement en traitement de première ligne

Traitement de première ligne
(stades III et IV)
Indication reconnueAssociationContre-indications
Avastin™ (bevacizumab) Cancers non épidermoïdes CarboTaxol™ Cancers épidermoïdes 
Saignements (hémoptysie) récente
Alimta™  (permetrexed)  Cancers non épidermoïdes Cisplatine  
Tarceva™ (erlotinib) , Iressa™ (geftinib) 
Griotrif™ (afatinib), Osimertinib

Adénocarcinomes avec surexpression de l'EGFR 
En cas de mutation du récepteur EGFR

   
Xalkori™ (crizotinib) 
Zykadia™ (ceritinib) ou alectinib
Cancers avec translocation EML4-ALK ou ROS1 
En cas de résistance
  Problèmes cardiaques

Mise à jour

23 octobre 2019