L'immunothérapie

Les inhibiteurs de check-point immunologique (ICP)

Contrairement aux thérapies systémiques conventionnelles dont le but est de détruire directement les cellules cancéreuses, les nouvelles immunothérapies, tels que les inhibiteurs des points de contrôles immunitaires "checkpoints", agissent en stimulant le système immunitaire de l’hôte pour qu’il puisse détecter, reconnaître et enfin détruire les cellules malignes.
Le principe de ces ICP est d’augmenter l’immunité cellulaire antitumorale en levant l’inhibition des lymphocytes T.

Cibler les points de contrôle "check points" immunitaire...

PD-1 & PDL-1

La molécule de co-stimulation PD-1 (Programmed cell Death-1) est exprimée à la surface des lymphocytes T. Son ligand, le PDL-1, est pour sa part ,exprimé par les cellules tumorales.
Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.

MODE D'ACTION


Quand le récepteur et son ligand sont liés…


On observe une diminution de la réponse antitumorale des lymphocytes T. Il se crée alors une sorte de bouclier, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. En outre, cette liaison provoque ce qui a été appelé ‟T cell exhaustion”, c'est à dire l’épuisement fonctionnel des lymphocytes T…

Quand il y a blocage de cette liaison… 

Le blocage par un médicament de ce point de contrôle permet au système immunitaire de reconnaître de nouveau les cellules cancéreuses et ainsi de les détruire.
De plus les médicaments anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent aussi sur les lymphocytes B et les cellules "tueuses" NK.

Rendre visible la tumeur au système immunitaire...

Elle a pour objectif de rétablir une réponse immunitaire efficace qui permet au système immunitaire de s’attaquer aux éléments anormaux ou étrangers à l’organisme. Pour cela, elle va agir sur des perturbations qui interviennent dans les cellules tumorales ou leur environnement.

La tumeur a la capacité de « freiner » le système immunitaire. Des médicaments d’immunothérapie spécifique lèvent ces freins. Autrement dit, ils déverrouillent le système immunitaire.

Le pembrolizumab et le nivolumab permettent de bloquer la protéine PD-1, point de contrôle situé sur certaines cellules du système immunitaire. Ce blocage empêche le PD-1 d’interagir avec une autre protéine située sur les cellules tumorales (PD-L1), ce qui permet d’augmenter l’activité des lymphocytes dirigés contre les cellules tumorales.

LES ANTI-PD-1

OPTIVO ™  (nivolumab)

C’est un anticorps monoclonal dirigé contre le PD-1.

Utilisé dans le traitement des cancers bronchiques de type épidermoïde ou non, le traitement par ce médicament augmente significativement le taux de survie et le temps sans rechute par rapport au traitement de référence, le docétaxel. De plus, r
écemment, une étude a montré l'intérêt de dette approche thérapeutique en traitement néo-adjuvant.

D'autres études sont en cours pour juger l'intérêt de cette approche pour le traitement des cancers à petites cellules.

Les effets secondaires les plus fréquents

Ce sont une lymphopénie, de la fatigue, et un taux de lipase augmenté. Les effets secondaires sévères sont de la diarrhée, des problèmes endocriniens et des hépatites.

Son statut

Il est homologué aux États-Unis et en Europe pour comme traitement de seconde ligne des cancers bronchiques de type épidermoïde ou non-épidermoïde préalablement traité par chimiothérapie.
En France, ce médicament bénéficie d'une autorisation temporaire d’utilisation (ATU).

KETRUDA™  ( pembrolizumab)  

C'est aussi un anticorps monoclonal.

En seconde ligne
Des études cliniques ont comparé ce médicament (2 et 10 mg/kg) au traitement "standard" par le docétaxel (75 mg/m²) chez des patients souffrant de cancers non à petites cellules surexprimant le ligand du récepteur PD1 (PD-L1) sur au moins 50 % des cellules tumorales (test pharmDx test PD-L1 IHC). Il appert que le pembrolizumab s'est montré supérieur au traitement standard en termes de survie globale et de temps sans progression de la maladie.

En première ligne
L'étude KEYNOTE-021 a montré un meilleur taux de réponse avec l’association chimiothérapie+pembrolizumab par rapport à l’utilisation de la chimiothérapie seule (différence de 26 % dans le taux de réponses).
Dans la deuxième essai KEYNOTE-024, le risque de progression de la maladie ou de décès est abaissé de 50 % chez les patients  présentant un cancer non de type épidermoïde, traités par pembrolizumab par rapport à ceux pris en charge par chimiothérapie seule à base de platine.

Son statut


Ce médicament est homologué pour le traitement des cancers du poumon (épidermoïde ou adénocarcinome) surexprimant le ligand du récepteur PD1 (PD-L1) en seconde et en première ligne.

En pratique...

Il est administré sous forme d'une perfusion IV pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

La dose recommandée est de 200 mg en première ligne et de 2 mg/kg en seconde ligne.

 

LES ANTI-PDL-1

LE RATIONNEL

La protéine PDL-1 est exprimée dans 50% des cancer non à petites cellules du poumon (CBNPC) et représente une cible thérapeutique intéressante.

TECENTRIQ ™ ( atézolizumab)

En bref...


C'est anticorps monoclonal bloquant le ligand PDL-1.
Les résultats de la recherche clinique confirment de façon significative le bénéfice sur la survie globale de l’atézolizumab en comparaison au docétaxel. Le bénéfice sur la survie globale apparaît corrélée au niveau d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales ou immunitaires. Un statut" PDL-1 positif" augmente le taux de réponses. Dans ce cas, jusqu’à 100 % des cancers de type épidermoïdes peuvent répondre à ce traitement. Ces résultats ont été confirmés dans l'étude de OAK en termes de survie globale.

En pratique...

Ce médicament est homologué aux États-Unis et en cours d'évaluation en Europe dans le traitement des formes avancées de cancer du poumon non à petites cellules. En France, ce médicament bénéficie d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU). Il est indiqué en monothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) localement avancés ou métastatiques après une chimiothérapie antérieure. Les patients avec mutations activatrices de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK (ALK-positif) doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir ce médicament.

La dose recommandée est de 1200 mg administrée par voie intraveineuse toutes les trois semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à perte du bénéfice clinique ou survenue d'une toxicité inacceptable.

Sur le plan de la tolérance, à ce jour, il n’y a eu aucun cas d’atteinte pulmonaire, mais des cas de péricardite, d’asthénie, de diarrhée, de troubles métaboliques (hyponatrémie, hyperglycémie).

Les indications officielles en France (2018)

Nivolumab (Opdivo)Pembrolizumab (Keytruda)Atezolizumab (Tecentriq)
  • CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.
  • CBNPC localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.
  • CNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure ou une thérapie ciblée
  • Première ligne du CBNPC métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK.
  • Monothérapie pour les CBNPC localement avancés ou métastatiques dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure ou une thérapie ciblée.
  • Monothérapie pour les CBNPC localement avancés ou métastatiques après une chimiothérapie antérieure. ou une thérapie ciblée

Contre-indications à l'utilisation des médicaments anti-PD1 ou anti-PDL1

  • Grossesse, allaitement
  • Infection active nécessitant un traitement systémique
  • Vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant le début planifié du traitement
  • Score de performance ECOG ≥ 2
  • Antécédents de maladie auto-immune, de pneumopathie inflammatoire, d'allogreffe d'organe
  • Antécédents d'infection par le VIH et l'existence d'une hépatite B active ou C

Les dernières recommandations...

Cancer du poumon (épidermoïde ou non) sans biomarqueurs positifs

  • Pembrolizumab en monothérapie en traitement de première ligne en cas de surexpression du PD-L1
  • Chimiothérapie standard en cas d’expression faible du PD-L1.

Cancer du poumon avec surexpression du PD-L1

  • Nivolumab en monothérapie, pembrolizumab ou atézolizumab en traitement de deuxième ligne après une chimiothérapie en première intention, si aucune immunothérapie n'a été faite

Cancer du poumon sans surexpression de PD-L1 ou de statut inconnu

  • Nivolumab ou atézolizumab en traitement de seconde ligne.
  • Patients ayant reçu une immunothérapie en première intention : chimiothérapie standard.
  • Patients ne pouvant pas recevoir d’immunothérapie après une chimiothérapie : docétaxel en traitement de deuxième ligne ; pémétrexed en cas de cancer du poumon non épidermoïde.

Patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR et une progression de la maladie après un traitement de première intention par inhibiteur d'EGFR

  • Avec mutation T790M : osimertinib
  • En l’absence de mutation T790M : chimiothérapie

Cancer du poumon présentant un réarrangement du gène ROS1

  • Crizotinib
  • En cas de traitement préalable par crizotinib : chimiothérapie

Mise à jour

27 septembre 2018