Les cancers non à petites cellules

Le cancer du poumon (bronchique) de type épidermoïde

 Dans sa forme habituelle

C’est un cancer bronchique qui prend naissance, dans les grosses bronches (bronches lobaires ou segmentaires), souvent près d’une bifurcation. Il représente encore près du tiers des cancers non à petites cellules. Il est plus répandu chez les hommes.

Au début, il est situé sur la paroi interne de la bronche et se présente sous forme d'une tumeur végétante de taille variable visible en endoscopie bronchique. La tumeur peut assez rapidement obstruer la bronche et être à l'origine d’infections respiratoires comme une pneumonie. Il s'étend plus lentement que les autres formes de cancer du poumon.

Les symptômes révélateurs les plus communs sont les expectorations de sang ou hémoptysies, causées par l'irritation de la paroi interne des bronches et des infections respiratoires à répétition.

Ils tendent à reproduire la structure d’un épithélium malpighien. En immuno-histochimie, ces cancers sont positifs pour un marquage par p40.

Au moins trois variantes ...

Les médecins anatomopathologistes décrivent trois variantes de la maladie selon l'aspect des cellules au microscope : les formes kératinisantes, non-kératinisantes et les formes basaloïdes.

L'adénocarcinome pulmonaire

En général...

Il représente maintenant plus du tiers des cancers non à petites cellules et son incidence est en augmentation constante depuis une décennie. C'est le type de cancer du poumon le plus commun chez la femme et chez les non-fumeurs.

L'adénocarcinome se développe dans les zones périphériques du poumon, en particulier au niveau des lobes supérieurs et près de la plèvre.
La prolifération tumorale se fait à partir des glandes muqueuses situées sur la surface extérieure du poumon.
Les adénocarcinomes peuvent varier à la fois par leur taille et par leur rapidité de développement.

En immunohistochimie, ces cancers sont positifs pour un marquage par le Thyroid Transcription Factor-1 (TTF1).
Il sont associés à une mutation d’EGFR dans 10% des cas, à un réarrangement de ALK dans 5% des cas et à un réarrangement de ROS1 dans 1% des cas.

Au moins deux variantes...

Il existe deux principales variantes sur le plan histologique, l’adénocarcinome acineux et l'adénocarcinome papillaire.

Trois mécanismes caractérisent ce cancer...


Le premier est une mutation activatrice de gènes de récepteurs de facteurs de croissance (EGFR , HER2) et des voies de signalisation KRAS/BRAF/MEK et PIK3CA/AKT/mTOR.
Le deuxième consiste en une translocations des gènes ALK, ROS1, et RET.
Le troisième est sous-tendu par des amplifications de gènes ou une surexpression de protéines membranaires (MET).

Association entre le type d’altération génétique et le sous-type d’adénocarcinome pulmonaire

Type de mutationSous-type histologique altération d’adénocarcinome
EGFR Adénocarcinome bien différencié, avec composante bronchioloalvéolaire non mucineuse, papillaire et/ou micro- papillaire
KRAS Adénocarcinome (bronchioloalvéolaire ou non) de type mucineux
ELM4-ALK Adénocarcinome de type solide et/ou avec composante à cellules isolées
ROS1  
CNNB1 Adénocarcinome à cellules claires (bêtacaténine) ou de type fœtal

LE CANCER BRONCHIOLO-ALVÉOLAIRE

UNE FORME RARE PARTICULIÈRE...

C’est 5 % des cas, de cancer du poumon mais son incidence est en constante augmentation. Elle touche à égalité l’homme et la femme.
Il correspond à un adénocarcinome avec une prolifération épithéliale (pneumocytes) et dont la croissance est lépidique sans invasion stromale, vasculaire ou pleurale.
Étant non infiltrant, il peut donc être considéré comme un cancer in situ. De plus, il présente les particularités suivantes :

  • Son lien avec le tabagisme n’est pas établi
  • Son évolution clinique est lente en raison d'un temps de doublement très long
  • Son extension ganglionnaire et métastatique est rare
  • Son traitement est spécifique par les inhibiteurs de la tyrosine kinase associée au récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR

DEUX VARIANTES...

A partir des résultats des radiographies pulmonaires, les spécialistes identifient deux formes distinctes de la maladie :

  • La forme localisée se présente sous la forme d’un nodule périphérique et un raccordement pleural dont la prise en charge précoce est associée à un excellent pronostic
  • La forme étendue évolue de proche en proche vers la confluence jusqu’à la devenir bilatérale

 

Les autres formes de la maladie

LE CARCINOME NEURO-ENDOCRINE À GRANDES CELLULES

Cette forme représente environ 10 % des cancers non à petites cellules. Son incidence est en forte augmentation.
Il se développe près de la surface extérieure des poumons.
Ce type de tumeur peut évoluer rapidement car la maladie est souvent étendue, au moment du diagnostic, au médiastin, à la plèvre, aux os ou au cerveau.

LES FORMES RARES

Elles représentent moins de 10 % de l’ensemble des cancers du poumon. Les spécialistes décrivent, à partir des observations au microscope, des tumeurs carcinoïdes, des cylindromes ou des tumeurs muco-épidermoïdes.

La stadification

C'EST UNE ÉTAPE ESSENTIELLE...

La stadification est une étape est capitale car elle commande la stratégie thérapeutique. Si la maladie est localisée le traitement principal est la chirurgie. Si la maladie est étendue, le traitement principal est alors la chimiothérapie et/ou la radiothérapie.

PRINCIPE DE LA CLASSIFICATION T.N.M.

Une classification du stade ou stadification est un code standard international par lequel les équipes de cancérologie décrivent l'extension d'un cancer. Le système appliqué est le système TNM de l' American Joint Committee on Cancer .
Les caractéristiques, T, N, M, attribuées au cancer, peuvent être regroupés en un petit nombre de stades.
Les stades sont exprimés par un chiffre romain allant de 0, le moins avancé à IV, le plus avancé. Le système TNM se subdivise en deux :   

  • La stadification clinique pré thérapeutique (avant le traitement), désignée par TNM ou cTNM (c indiquant que le stade a été déterminé par l’examen clinique)
  • La stadification anatomo-pathologique et post-chirurgicale désignée par pTNM (p indique que le stade a été donné par l’examen au microscope de la tumeur). L’estimation du pronostic est meilleure avec le pTNM qu’avec le cTNM.


PRÉCISER AU MIEUX LE STADE...

La détermination de la valeur de T

Elle est capitale pour préciser le stade d’évolution de la maladie et pour déterminer la stratégie thérapeutique à mettre en œuvre pour traiter la maladie.

La détermination de "N"

Selon la taille des ganglions examinés au scanner, le médecin peut recommander un examen supplémentaire appelé médiatinoscopie. Ce test est une intervention mineure destinée à examiner les ganglions lymphatiques dans le thorax et à effectuer une biopsie. La médiatinoscopie permet de déterminer si les ganglions sont réellement cancéreux ou s'ils sont se sont développés à cause de l'inflammation associée au cancer. Elle permet ou non de confirmer le stade de la maladie.

La qualité de la résection "R"

Les sociétés savantes ont défini la valeur de "R"

  • R0 : Marges vasculaires, bronchiques, périphérie des structures réséquées en bloc histologiquement saines
  • R1 : Marges histologiquement non saines - Cytologie d’un épanchement pleural ou péricardique positive
  • R2 :  Résidus tumoraux ou ganglionnaires

T.N.M.

TUMEUR = T GANGLION = N (Node)Métastase = M
T0 : pas de tumeur primitive retrouvée 
Tis : carcinome in situ 
T1 
- T1a < 1 cm 
- T1b 1 à 2 cm 
- T1c 2 à 3 cm 
T2 
- T2a 3 à 4 cm 
- T2b 4 à 5 cm 
T3 : 5 à 7 cm 
T4 > 7 cm 
Bronche < 2 cm de la carène : T2 
Atelectasie totale et/ou pneumopathie : T2 
Invasion du diaphragme : T4
N0 : aucune atteinte des ganglions régionaux 
N1 Ganglions péri-bronchiques homolatéraux et/ou hilaires homolatéralux incluant une 
extension directe touchés 
- N1a 1 seule station N1 atteinte 
- N1b Plusieurs stations N1 atteintes 
N2 Ganglions médiastinaux homolatéraux ou ganglions sous-carénaires affectés 
- N2a une seule station N2 atteinte sans N1 « skip metastasis » 
- N2b une seule station N2 avec atteinte N1 
- N2c Plusieurs stations N2 atteintes 
N3 Métastases ganglionnaires médiastinales contro-latérales ou hilaires contro-latérales ou scaléniques, 
sus-claviculaires homo- ou contro-latérales.

M0 : pas de métastases
M1a : métastase dans la cavité thoracique
M1b : métastase unique extra-thoracique
M1c : métastase multiples extra-thoraciques

La stadification T.N.M. (8ème édition IASLC 2015, UICC 2017)

Stade Tumeur (T)Ganglions régionaux (N)Métastase(s) (M)
0 Tis N0 M0
IA-1 
IA-2 
IA3 
IB
T1a 
T1b 
T1c 
T2a
N0
IIA T2b N0
IIB T3 
T1 ou T2
N0 
N1
IIIA T1 ou T2 
T4 
T3 ou T4
N2 
N0 
N1
IIIB T3 ou T4 
T1 ou T2
N2 
N3
IIIC T3 ou T4 N3

IVA 

IVB

Tout T Tout N

M1a 

M1b ou M1c

Les stades localisés : I et IIa

LES STADES I

La maladie est dite localisée.
C'est le stade le moins avancé de la maladie qui
ne s'est pas étendue aux ganglions lymphatiques, N0 et il n’y a pas de métastases viscérales, M0. Le Stade I est lui-même sous divisé en deux :

  • Au stade Ia, la maladie T1 est confinée à un segment du poumon
  • Au stade Ib, la tumeur est toujours localisée dans un segment du poumon mais elle est plus grosse, T2

Le traitement chirurgical de la tumeur soigne la plupart des patients avec succès.
Cependant, très peu de patients sont diagnostiqués à ce stade car les symptômes ne sont pas assez prononcés pour que, l'on puisse suspecter un cancer.

LE STADE IIa

La maladie est encore localisée.
Le cancer est limité à un segment du poumon, mais il s’est étendu aux ganglions lymphatiques avoisinants (ganglions péri bronchiques ou hilaires homolatéraux, y compris par extension directe) d’où N1.
Ceci correspondant à la formule, T1N1M0.

Les cancers localement avancés mais opérables

LE STADE IIb

A partir de ce stade, la maladie est dite localement avancée . Cette qualification a d’importantes implications quant à la conduite du traitement. Ceci explique que l’équipe médicale pourra multiplier les examens complémentaires pour acquérir une certitude quant à l’extension de la maladie.
Le cancer est alors présent dans les ganglions lymphatiques (N+) situés dans le médiastin (espace au milieu du thorax, hors des poumons).

La maladie est toujours limitée à un segment du poumon mais la tumeur est plus grosse (T2 ou T3).
Les ganglions lymphatiques avoisinants peuvent être touchés ou non. Ceci correspondant aux deux formules de stadification : T2N1M0 ou T3N0M0.


LE STADE IIIa

Le cancer est associé à une atteinte plus ou moins importante des ganglions lymphatiques. Ceci correspondant à deux formules différentes : T1 à T3 N2M0 ou T3N1M0.

Les cancers étendus et/ou métastatiques

STADE IIIB 

Le cancer est dit localement avancé. Il s'est étendu à plus d'un site.

Le nombre de ganglions est plus élevé et ils sont plus disséminés.

Ce stade correspond à deux formules différentes : T1 à T4N3M0 ou T4N1 à N3M0. 

LE STADE IV  (métastatique)

 C'est le plus avancé des cancers du poumon. Il s'est étendu à des parties du corps distantes et a formé des métastases. Cela correspond à la formule de stadification : Tout T, Tout N, M1.
Les métastases (M1) peuvent être localisées

  • M1a
    • Dans l'autre poumon
    • A la plèvre entraînant une pleurésie (épanchement pleural) ou au péricarde (membrane entourant le coeur)
  • M1b
    • Dans d'autres organes comme le foie, les os, le cerveau, la surrénale et plus rarement dans d’autres organes

Au delà de la stadification, les autres paramètres à prendre en compte...

LE GRADE HISTOLOGIQUE

Le principe


Les tissus prélevés lors de la biopsie ou de l'intervention chirurgicale sont examinés par le médecin anatomopathologiste au microscope (examen histologique) qui leur attribue un grade pathologique.
Le grade pathologique aide à préciser la stratégie thérapeutique et d'évaluer le pronostic de la maladie.
Plus les tumeurs sont indifférenciées, c’est à dire différentes des structures normales, plus elles sont agressives. A l'inverse, en général, plus une tumeur est différenciée, c’est à dire proche de la structure normale, plus son évolution est favorable.

Les différents grades


La lettre G suivie d'un chiffre allant de 1 à 4 (X voulant dire que le grade ne peut pas être précisé) indique l’aspect histologique de la tumeur. Ce type de gradation est utilisé pour les cancers invasifs mais pas pour les cancers in situ .
Les tumeurs sont parfois désignées comme étant bien différenciées, modérément différenciées ou peu différenciées.
Par exemple, les cancers G1 (grade 1) ont des cellules dont l'aspect est relativement normal. Les cellules se multiplient peu (faible nombre de mitoses). Les cancers G4, le grade le plus haut, ont des cellules très indifférenciées, un nombre de mitoses est élevé. De nombreuses cellules présentent des anomalies des noyaux cellulaires (ploïdie).
Les cancers G2 ou G3 ont des caractéristiques intermédiaires entre les grades 1 et 4.

LA PLOÏDIE


La ploïdie des cellules cancéreuses se réfère à la quantité d'ADN qu'elles contiennent dans leur noyau. S'il y a une quantité normale d'ADN, les cellules sont dites diploïdes. Si le taux d'ADN est anormal, les cellules sont dites aneuploïdes.
Certaines études ont montré que les cancers aneuploïdes ont tendance à être plus agressifs.
Le pourcentage de phase S pourrait avoir un intérêt pronostic dans certaines formes de la maladie.

L’INDEX Ki-67

L’antigène Ki-67 ( Ki = étude réalisée, à l'origine dans la ville de Kiel sur un clone de cellules 67) est un marqueur de prolifération .
Il est présent au niveau du noyau des cellules prolifératives, en phase G1, S, G2 et M. Sa fonction précise n'est pas connue mais sa participation au maintien du pouvoir prolifératif tumoral ou au contrôle du cycle cellulaire est suggérée.
L’antigène Ki-67 est détecté par anticorps Ki-67 en immunohistochimie et immunofluorescence. L’index de marquage par le Ki-67 représente le pourcentage de noyaux colorés par l’anticorps Ki-67.
Un index Ki-67 élevé indique que les cellules cancéreuses se divisent rapidement. Cet indice a peu d'intérêt en pratique dans le cancer du poumon pour évaluer le pronostic de la maladie.

La recherche des mutations, une étape devenue essentielle...

GLOBALEMENT

L'étude des anomalies moléculaires, à partir des fragments de la tumeur, devient un point important pour définir la stratégie thérapeutique car elle conditionne l'utilisation de certaines thérapies ciblées. Sa connaissance a, par ailleurs, des implications en matière de pronostic.

LES RÉSULTATS OBTENUS PAR L'
IFCT

Les résultats provenant de 28 centres français
...

Une mutation oncogènique est présente dans plus de la moitié des cas, dans cette étude portant sur 17 664 patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules (The Lancet 2017;389(10066):299-311). une mutation était légèrement plus fréquente en cas d'un adénocarcinome. Il s’agissait d’une mutation de :

  • EGFR dans 10 % des cas
  • HER2 dans 2 % des cas
  • KRAS dans 29 % des cas
  • BRAF dans 2 % des cas
  • PIK3CA dans 2 % des cas
  • ROS1 dans 2 % des cas
  • Un réarrangement ALK dans 5 à 7 % des cas

Ces mutations sont dans plus de 90 % des cas mutuellement exclusives. 

A TERME..

Ce type d’analyse tend à être systématisée et devrait permettre une médecine personnalisée permettant l’utilisation de thérapies très ciblées.

Quelques exemples de mutations...

CELLES AFFECTANT LE FACTEUR ÉPIDERMIQUE DE CROISSANCE (EGFR)

Le facteur de croissance épidermique et son récepteur, EGFR

Ils sont surexprimés dans environ 15 % des adénocarcinomes, Dans ce cas la croissance de la tumeur est sous sa dépendance; On parle d'addiction.
Ils peuvent aussi être mutés.

Maintenant, la recherche de mutations somatiques de l'EGFR est nécessaire

Elle l'est, en particulier, s'il s'agit d'un cancer non épidermoïde, si vous êtes non fumeur et si l'on envisage un traitement par un médicament ciblé bloquant l’EGFR comme le Tarceva™ ou l'Iressa™.

Le HER2/neu

Plus rarement, un taux trop élevé d'une protéine accélératrice de la croissance, appelée HER2/neu, est mis en évidence à la surface des cellules tumorales. Ces cancers ont tendance à se développer et à s'étendre plus agressivement. Son expression serait prédictive de la réponse aux médicaments inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique.

LA RECHERCHE D'AUTRES MUTATIONS

Les recommandations actuelles

La recherche de mutation EML4-ALK observée dans environ 5 % des cas de cancers non épidermoïdes, plutôt chez les sujets jeunes, devient de plus en plus systématique car il existe des traitement ciblant cette protéine.
Les équipes recherchent maintenant de plus en plus souvent les mutations somatiques affectant les gènes KRAS , BRAF et PIK3CA car, en cas de mutations ou d'addiction, il existe maintenant des traitement spécifiques. .

A l'avenir...


Plusieurs autres marqueurs biologiques permettant de préciser la sensibilité de la tumeur au traitement ont été récemment individualisés et sont, pour la plupart, en cours de validation par la recherche clinique.

  • La bêta-tubuline définirait une meilleure sensibilité aux traitements à base de taxanes, comme le Taxol™ ou le Taxotère™
  • L'expression de l' ERCC1 (endonuclease of the nucleotide repair complex) serait en faveur d'un traitement à base de platine
  • Le présence du gène non muté K-ras (Kirsten-Rous sarcoma virus) serait prédictif de la réponse aux médicaments inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique(EGFR)
  • La surexpression du gène RRM1 qui encode la sous-unité régulant la ribonucléotide réductase serait prédictif d'une activité de la gemcitabine
  • Une mutation du PI3K ou du LKB1, une amplification du ME T chez 4 % des patients qui sont généralement jeunes et non-fumeur.

Quelques exemples de mutations associées à des traitements spécifiques

Anomalie génétiqueMutations activatrice de l'EGFRMutation du KRASTranslocation EML4-AKL
Valeur prédictive Réponse supérieure aux traitements par des inhibiteurs de l'EGF
par rapport à la chimiothérapie conventionnelle en 1ère ligne
D'une réponse faible aux inhibiteurs de tyrosine kinase Traitements spécifiques de cette translocation
Recherche Systématique pour la décision thérapeutique Pas encore en routine Recherche de routine prochainement

Mise à jour

26 novembre 2018