Les thérapies ciblées

LES nouveaux INHIBITEURS de l'EGFR ou du VEGFR

LE PRINCIPE

Ces médicaments bloquent les récepteurs de certains facteurs de croissance cellulaire. En bloquant ces récepteurs, lorsqu’ils sont surexprimés, ces molécules entravent la multiplication des cellules tumorales.

LES INHIBITEURS ORAUX DE DEUXIÈME GÉNÉRATION

Le dacomitinib est en cours de développement clinique. Il semble plus efficace mais ausi associé à plus d'effets indésirables.

LES INHIBITEURS ORAUX DE TROISIÈME GÉNÉRATION

La mutation T 790M ...


Trois inhibiteurs de troisième génération actifs par voie orale, et efficaces en cas de résistance aux anti-EGFR par mutation T 790M sont en cours d'évaluation et avec des premiers résultats encourageants.

Le Tagrisso
(osimertinib)

C'est un inhibiteur de 3ème génération
Il est actif par voie orale en une prise quotidienne.
Les essais de Phase 3 ont montré une supériorité de cette molécule sur les inhibiteurs de génération antérieure.

En pratique...
Cette molécule est homologuée pour le traitement des CBNPC localement avancés ou métastatiques, avec mutation EGFR T790M , sans restriction sur la ligne de traitement.
La posologie est de 80 mg/j en prise unique. En cas d’intolérance, une décroissance à 40 mg/j est possible.

Les effets indésirables possibles décrits

Ce sont des diarrhées ; une toxicité cutanée (rash, stomatite, périnoxysis) ; une toxicité pulmonaire (pneumopathie interstitielle qui oblige à l'arrêt définitif du traitement) ; une toxicité hématologique (leuco-neutropénie, thrombopénie).

Le rociletinib

C'est une molécule ciblant l’EGFR de 3ème génération.
C'est un inhibiteur non seulement de l’EGFR porteur de mutation activatrice mais aussi celui porteur des mutations T790M+.
Ce médicament épargnerait, en revanche, l’EGFR normal, améliorant sa tolérance.
Les premiers résultats sont encourageant, ce d'autant que sa tolérance serait particulièrement bonne.

Le poziotinib


C'est un inhibiteur de l'EGFR avec mutation de l'exon 20. Les premiers résultats sont favorables.

L'olmutinib

C'est une molécule ciblant l’EGFR de troisième génération, active en cas de mutation de l'EGFR.
Elle est disponible dans certains pays.

  LES ANTICORPS MONOCLONAUX
 
Le  Cyramza ™ ( ramucirumab )

C'est un anticorps monoclonal, antagoniste du récepteur du VEGF.
L'étude REVEL a comparé l'association docétaxel + ramucirumab au  docétaxel + placebo en 2ème ligne.
L’association améliore de façon significative la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponses mais le bénéfice varie selon l’histologie.
Cette étude a permis d'établir l’intérêt d’un médicament antiangiogènese au-delà de la première ligne de traitement.
Par ailleurs, la tolérance de ce médicament est acceptable et sans excès de toxicité pulmonaire chez les carcinomes épidermoïdes.
Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer gastro-oesophagien, et devrait recevoir une extension d’'indication dans le cancer du poumon non à petites cellules.

Le Portrazza™ (necitumumab)

C'est un anticorps monoclonal de seconde génération ciblant l'EGFR.

Dans une étude de Phase 3 (SQUIRE) portant sur 1093 malades souffrant de cancers du poumons de type épidermoïde au stade IV, l'association necitumumab à la gemcitabine + cisplatine améliore la survie globale.

Ce médicament est maintenant homologué aux États-Unis et en Europe pour le traitement des cancers du poumon épidermoïdes non à petites cellules avancés réfractaires aux traitements..

Les inhibiteurs d’ALK de seconde génération

LE CERITINIB (ZYKADIA ™)

En bref...

C'est un inhibiteur de tyrosine kinase sélectif ciblant ALK.
La dose maximale tolérée est de 750 mg par jour.
Le taux de réponses observé durant les études cliniques était de 58 %, dont 66 % chez les patients n'ayant jamais reçu de crizotinib et 54 % pour les patients résistants porteurs de mutations.
Une étude récemment publiée montre son efficacité en première ligne.

Son indication

Ce médicament est homologué aux États-Unis et en Europe dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK) -positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.
La posologie recommandée est de 750 mg une fois par jour, par voie orale.

Sa tolérance...

La tolérance est acceptable mais on observe cependant des diarrhées des vomissements, déshydratation, et des atteintes hépatiques nécessitant une surveillance précise..

L'ALECTINIB (ALECENSA ™)

En bref...

C'est un inhibiteur de seconde génération sélectif de l'ALK (inhibition 10 fois plus puissante que le crizotinib). Il demeure actif en cas de mutation de résistance L1196M. De plus il pénètre dans le cerveau ; propriété importante en cas de métastases cérébrales.
Avec ce médicament, les chercheurs ont montré un taux de réponse en cas  de résistance.
Comme le céritinib, l’alectinib semble avoir une activité au niveau du SNC.

En pratique...

Ce médicament est homologué pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif avancé chez les patients déjà traités avec le crizotinib.
Sa tolérance est acceptable avec comme effets indésirables principaux la dysgueusie - trouble du goût (30 %) et des augmentations des enzymes hépatiques (28 %).

LE BRIGATINIB (ALUNBRIG ™)

En bref...

C'est aussi un inhibiteur de tyrosine kinase inhibant les formes mutées EGFR et ALK, mais également les formes résistantes aux médicaments ciblés de première génération du fait d’une activité sur les mutations de résistances telles que la L1196M du gène ALK et T790M de l’EGFR.
Les résultats des études cliniques ont montré un effet positif sur la survie et une efficacité, notamment sur les métastases cérébrales en cas d'une tumeur primitive ALK+.

En pratique...

Il vient d'être homologué aux États-Unis et en Europe pour le traitement des cancers du poumon non à petites cellules soit ALK-positif, ou ROS1-positif et EGFR-positif.
En France, il bénéficie d'une Autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte..

D'AUTRES INHIBITEURS

D’autres médicaments de nouvelle génération avec une activité anti-ALK sont en cours de développement, tels que le dacomitinib, TSR-001, le lorlatinib (PF-06463922), ou l'ensartinib (X-396).

Les inhibiteurs des protéines de fusion ROS1

LA CIBLE

ROS1 est un récepteur tyrosine kinase de 2347 acides aminés appartenant à la superfamille des récepteurs à l’insuline, comme ALK.
L’activation de l’oncogène orphelin c-ros 1 à RTK ( ROS1 ) s’observe dans certains cancers, comme les glioblastomes (tumeurs malignes du cerveau), certains cancers bronchiques non à petites cellules (5 % des cas environ) et les cholangiocarcinomes (tumeurs des voies biliaires).
Cette activation fait suite à une translocation inter ou intrachromosomique générant des gènes de fusion formés à partir de la région N-terminale de ROS.

LE CRIZOTINIB


Il vient d'être homologué chez les patients atteints d’un CBNPC ROS1-positif à un stade avancé en échec après au moins 2 lignes de traitement dont une chimiothérapie à base de sels de platine.

LE FORETINIB

C'est un inhibiteur des protéines de fusion ROS1.
Cette molécule est en cours d'évaluation et pourrait offrir une première ligne de traitement aux tumeurs ROS1-positive et une seconde ligne pour les patients développant une résistance au crizotinib. 

L'ENTRECTINIB

Cette molécule appartient à la même classe thérapeutique et cible les cancers du poumon présentant une mutation ROS1.
Les résultats des études cliniques sont positifs.

Les autres approches ciblées...

LE NINTEDANIB

C'est une petite molécule anti-angiogénique active par voie orale.
Dans l’essai LUME-Lung 1, le traitement par le nintedanib entraine une amélioration significative de la survie globale et de la survie sans progression (réduction relatif du risque de 21% (IC 8 à 32%); p = 0,0019

LES INHIBITEURS DU FACTEUR DE CROISSANCE HÉPATIQUE (HGF)

Le facteur de croissance HGF est fréquemment surexprimé dans certains cancers du poumon. Un inhibiteur de ce facteur, MetMAb, est en cours d'évaluation. Les premiers résultats chez les malades surexprimant le met (récepteur de l'HGF) semblent encourageants. 

Mise à jour

26 septembre 2018