La myélofibrose primitive

LA MALADIE

C’EST UNE MALADIE RARE...

Elle est généralement observée après 60 ans, avec une légère prédominance masculine.
Souvent primitive, elle peut résulter de la transformation d'une maladie de Vaquez ou d'une leucémie myéloïde chronique.

C'EST UN SYNDROME MYÉLOPROLIFÉRATIF

Il fait partie du groupe des syndromes myéloprolifératifs, dits « Philadelphie négatif » (SMP Phi-).
Il correspond à une prolifération clonale affectant certains progéniteurs hématopoïétiques précoces associée à une mutation du gène JAK2V617 F impliqué dans la production d'une enzyme, JAK2 ( Janus Kinase ). La lignée mégacaryocytaire, à l'origine des plaquettes est préférentiellement impliquée.
La conséquence de ce dérèglement est une transformation du tissu de la rate (métaplasie splénique) qui s’accompagne d’une fibrose de la moelle osseuse (myélofibrose) secondaire avec une augmentation du contenu collagène de la moelle osseuse.

SON ÉVOLUTION

Elle est lente sur 3 à 15 ans. Elle peut être émaillée de complications comme, des accidents liés à une insuffisance médullaire : des infections à répétition, un infarctus de la rate, des crises de goutte.
Au stade myéloprolifératif, la maladie ressemble à une leucémie myéloïde chronique (LMC) mais avec une hyperleucocytose modérée et une très grosse rate. Dans un tiers des cas, cette maladie peut aussi évoluer vers une leucémie aiguë. 

Critères diagnostiques de la Myélofibrose Primitive

Le diagnostic de myélofibrose primitive avérée requiert les trois critères majeurs et au moins un des critères mineurs, retrouvé lors deux examens successifs.

Critères majeurs

1. Prolifération mégacaryocytaire avec atypies, avec fibrose réticulinique et/ou de collagène de grade 2 ou 3
2. Absence des critères diagnostiques de LMC BCR-ABL1+ ; PV, TE, syndrome myélodysplasique ou autre néoplasie myéloïde
3. Présence de mutation de JAK2 , CALR ou MPL ou, en l’absence de ces mutations, présence d’un autre marqueur de clonalité (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) , ou absence de fibrose réticulinique réactionnelle

Critères mineurs

1. Anémie non liée à une comorbidité
2. Hyperleucocytose > 11 x 109/L
3. Splénomégalie palpable
4. Augmentation des LDH au-delà de la norme supérieure ou du seuil de référence local
5. Erythroblastes sanguins

SON TRAITEMENT

LE CONTEXTE

La proposition thérapeutique que l'on vous proposera sera débattue lors d'une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP).
Dans le cas général, elle consiste à limiter le risque de complications thrombo-hémorragiques, à traiter les symptômes sans vous exposer à une augmentation du risque de transformation leucémique et à prévenir le risque d’évolution hématologique sur le long terme. Dans ces maladies chroniques, la prise en compte de la fatigue et la préservation de la qualité de vie seront au centre de la proposition qui vous sera fait e.

AU DÉBUT

L'abstention thérapeutique et la surveillance sont les meilleures options pour les formes asymptomatiques ou peu symptomatiques.

PAR LA SUITE...


Un traitement symptomatique des complications

Il peut être nécessaire. Il comporte alors des transfusions de sang ou de l'érythropoïétine (EPO), en cas d'une anémie ou un traitement hypo-uricémiant (allopurinol), en raison de la destruction d'un grand nombre de cellules, par la rate.
Une androgénothérapie (hormones mâles) est parfois proposée lorsque l'anémie est imputable à une insuffisance médullaire.

Une chimiothérapie


Elle peut être envisagée pour réduire une volumineuse splénomégalie ou une hyperleucocytose importante à base d'Hydréa™ ou de Purinéthol .
Une irradiation splénique est une alternative possible.

Le Glivec™

Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) .

Les autres options

L'allogreffe de moelle est parfois envisagée chez des patients de moins de 55 ans. Celle-ci prolonge la survie dans plus de la moitié des cas.
La splénectomie, c'est-à-dire l'ablation de la rate, est une opération à envisager au cas par cas :

  • Une importante dépendance aux transfusions de sang à répétition
  • L'existence d'une grosse rate (splénomégalie) symptomatique
  • La présence d'une hypertension portale (augmentation de la pression dans le système vasculaire particulier du foie; système portal)
  • Un manque de plaquettes sanguines (thrombopénie) sévère

LE RUXOLITINIB (JAKAFI™) ...

SON MODE D'ACTION
 
C'est un inhibiteur de JAK, actif par voie orale.
Ce médicament cible une mutation affectant le gène JAK2 et retrouvée chez 50 % des patients. A partir de cette donnée, des inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase associée aux récepteurs de JAK1 et JAK2 ont été développés.
Il vient de confirmer, lors d'une étude de Phase 3,  un bénéfice sur la réduction de la taille de la rate ainsi que sur la qualité de vie. Ce bénéfice se maintient au moins por 5 ans

EN PRATIQUE...

Son indication


Il est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint :

  • De myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique),
  • De myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie)
  • De myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle

Sa posologie
La dose initiale  est de 5 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 50 000 et 100 000/mm 3 . Si nécessaire, une augmentation de dose par palier de 5 mg deux fois par jour au maximum, et au plus tous les 15 jours pourra être proposée.
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Sa tolérance

Les toxicités sont essentiellement hématologiques, touchant surtout les lignées rouge avec anémie et plaquettaire, avec  thrombopénie. Un risque plus élevé d'infections herpétiques.

Demain...

D'AUTRES INHIBITEURS DE JAK

Le pacritinib

C'est un inhibiteur oral de la deuxième génération du multikinase JAK2/FLT3.
Il est actuellement en Phase 3. Il aurait l'avantage d'être utilisable en cas de thrombopénie.

Le momelotinib

C'est aussi un inhibiteur sélectif des JAK1 et JAK2.
Des résultats récents ont montré l'efficacité de cette molécule au cours d'une étude de Phase 1/2 dans la myélofibrose. Il est en Phase 3 de développement.

L'IMETELSTAT

C'est un inhibiteur de télomérase par un blocage de la transcription de l'ARN.
Dans une étude de Phase 1/2 portant sur 22 patients atteints de myélofibrose suivis pendant 6 mois, 5 sont en rémission complète ou partielle, et 41% ont eu une réponse au traitement. Enfin, 4 patients ont vu une amélioration de leur fibrose. Il est en phase 3 de développement.

Mise à jour

13 février 2019