Les thérapies ciblées

Les futurs inhibiteurs de la kinase Scr/ABL

Ce sont des molécules qui appartiennent à la même classe thérapeutique mais seraient actives sur les cellules réfractaires à l'imatinib.

Le bosutinib (SKI-606) est actif par voie orale. Les résultats de Phase 2 montrent une activité chez les malades résistants au Glivec™. Il devrait faire l'objet rapidement d'une procédure d'enregistrement.

Le ponatinib (AP23464) a terminé sa Phase 1 de développement.

Les autres molécules

LE TOZASERTIB (MK-04457/VX-680)

C’est un inhibiteur des kinases Aurora A, B, C, impliquées dans le cycle cellulaire, du FLT3 et du JAK2 actif en perfusions intraveineuses.
Les résultats des études de Phase 1 sont intéressants mais avec des problèmes de tolérance cardiaque.

LE BAFETINIB (INNO-406)

C’est un inhibiteur mixte des tyrosines kinases de ABL et de Lyn actif par voie orale. Ce médicament augmente l’apoptose des cellules tumorales et semble bien toléré.
Ce médicament est en Phase 2 de développement.

LES AGENTS HYPOMETHYLANTS

La méthylation

Elle modifie l’organisation de l’ADN contenu dans la chromatine des noyaux cellulaires. Cette action est commandée par une enzyme appelée méthyltranférase. Les cellules tumorales expriment une méthylation aberrante, ce qui pourrait conduire à la prolifération de ces cellules. La suppression de cette activité enzymatique aboutit à un arrêt de la prolifération de certaines cellules malignes.

Les hypométhylants

Sur la base de ce concept, plusieurs médicaments hypométhylants déjà homologués pour le traitement des myélodysplasies, sont en cours de développement dans la LMC, comme la 5-azacytidine (AZA) et le décitabine.
Des médicaments proches, appelés « inhibiteurs de la déacétylase des histones » sont, aussi, en cours d’essais thérapeutiques.

EN COURS DE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE

On peut citer les molécules suivantes :

• Le bortezomib (Velcade™) est un inhibiteur du protéasome, déjà homologué pour le traitement du myélome multiple.
• L’éverolimus (Certican™) est un médicament contre le rejet de greffe d’organe. C’est aussi un inhibiteur du mTOR qui pourrait agir en synergie avec le Glivec™.
• Le vatalinib (Zactima™) est un inhibiteur de facteur de croissance vasculaire VEGF

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La stratégie d'inhibition enzymatique

Les scientifiques considèrent que la LMC se développe lorsqu’une cellule pluripotente subit une mutation conduisant au chromosome de Philadelphie. Le chromosome de Philadelphie est caractérisé par la présence d’un gène de fusion BCR-ABL .
En 1990 des chercheurs ont mis en évidence le rôle essentiel de l'activité tyrosine kinase (TK) dans le pouvoir transformant de la protéine BCR-ABL .

Les premiers inhibiteurs d'origine naturelle, herbimycine A, génistéine ou synthétiques, tyrphostines, testés ont montré une efficacité et une sélectivité variables sur les lignées cellulaires BCR-ABL .

L’HOMOHARRINGTONINE

C’est un alcaloïde de structure taxane (cephalotaxus) utilisé en Chine pour traiter les LMC avant l’introduction de l’interféron.

Des premiers essais thérapeutiques montrent une efficacité chez les patients réfractaires au Glivec™. 

La tolérance du médicament semble acceptable.

Mise à jour

17 juin 2011