Localisations Hémopathies malignes (cancers du sang) Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

[imprimer la page]

Les thérapies ciblées

Quelques définitions …

UN ANTICORPS (IMMUNOGLOBULINE)

C’est une protéine fabriquée par votre organisme pour combattre l’infection. Un anticorps est une molécule qui reconnaît spécifiquement une autre molécule, l'antigène. Normalement, le système immunitaire produit des anticorps dirigés contre les bactéries et les virus. Lorsqu’un anticorps reconnaît une substance étrangère à l’organisme (un antigène), il s’attache à cette substance et avec l’aide aide de votre système immunitaire la détruit. De plus, il est connu depuis longtemps que les cellules de certains cancers portent des antigènes mais les malades atteints de cancer ne produisent pas d'anticorps efficaces contre ceux-ci

UN ANTICORPS MONOCLONAL

Depuis quelques années, on sait produire industriellement des anticorps très purs et très spécifiques d’un seul antigène : les anticorps monoclonaux. Ce sont des immunoglobulines artificielles créées, par les scientifiques, pour reconnaître des substances précises étrangères à l’organisme et les détruire. Ces anticorps sont spécifiques d’une protéine, pour laquelle ils ont été construits.


Le rituximab (MabThéra™)

EN DEUX MOTS …

C’est un anticorps monoclonal chimérique d’où le suffixe ximab . Environ 80 % de la structure de la molécule est d’origine humaine, notamment le fragment Fc et une minorité d'origine murine (de souris), notamment le site de liaison à l'antigène qui reconnaît le CD20+ (CD = Cluster of Differenciation ) qui est une protéine de surface des lymphocytes B. Une fois reconnu, le lymphocyte B porteur du CD20+ est détruit par le rituximab.

Son mode d’action

Il repose principalement sur le déclenchement de la cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC), mais aussi sur l’activation du complément et une induction directe d’apoptose

Son indication en Europe

Ce médicament est homologué pour le traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique en association à une chimiothérapie.

Son intérêt...

En monothérapie et en traitement de première ligne, les taux de réponses sont de l’ordre de 50 à 70 %, dont peu de réponses complètes.
En association avec la chimiothérapie, les résultats sont significativement meilleurs en termes de réponses complètes.
L’association rituximab/fludarabine (RF) est synergique et a permis, par rapport à la fludarabine seule, d’augmenter :

  • Les taux de réponses complètes de 20 % à 38 % ( p = 0,002)
  • La survie sans progression de 45 % à 67 % ( p < 0,0001)
  • La survie globale à deux ans. de 81 % à 93 % s 81 %  (p = 0,0006)

De plus, la recherche clinique a démontré que l'association Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR) donne des résultats intéressants ; cette association devant rapidement devenir le nouveau standard.

EN PRATIQUE...

Les doses et les séquences de traitement

La dose usuelle est de 375 mg/m², administrés à J1 du premier cycle, suivis par 500 mg/m² administrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles.
Le traitement comporte 6 cycles de perfusions à vingt-huit jours d'intervalle.

Les protocoles FR et FCR

La chimiothérapie, par Fludara TM avec ou sans cyclophosphamide, est administrée après la perfusion de MabThera TM .
Un traitement prophylactique par une hydratation appropriée et une administration d’un uricosurique (allopurinol), 48 heures avant l’instauration du traitement est recommandé afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale.
Des effets secondaires, de type allergique sont rares, mais justifient une perfusion particulièrement lente (6 à 8 heures), au début et une surveillance lors des premières injections. Ceci peut justifier une hospitalisation de jour. Une prémédication par des médicaments antiallergiques et antipyrétiques est nécessaire pour éviter certains effets secondaires. À noter que  vous ne pourrez pas conduire après le traitement en raison de la prémédication.

Le FCR injectable

Ce protocole comprend l’administration par voie intraveineuse de 3 médicaments : le rituximab (MabThéra TM ), le Fludara TM (fludarabine) et le cyclophosphamide (Endoxan TM )
La durée moyenne de l’administration à l’hôpital est de 1 à 3 jours.
Il est possible de prendre un relais par voie orale pour les jours 2 et 3. Ce cycle sera répété tous les 28 jours.

Le FCR oral

Ce protocole comprend l’administration des mêmes trois médicaments : rituximab (MabThéra TM ), Fludara TM (fludarabine) par voie orale et le cyclophosphamide (Endoxan TM ) par voie orale.
La durée moyenne de l’administration à l’hôpital du MabThéra T M sera de 3 à 5 heures, sauf la première injection qui durera environ 7 heures.
Cette administration sera répétée tous les 28 jours.

La tolérance du traitement

La toxicité du rituximab est faible. Les premières injections peuvent s’accompagner de fièvre mais aussi parfois des nausées, de la fatigue ou des maux de tête.
Vous ne pourrez pas conduire après le traitement en raison de la prémédication.


L’ofatumumab (Arzerra™)

SON MODE D'ACTION

C’est un anticorps monoclonal qui est la version "humaine" du rituximab (MabThera™).
Comme lui, il cible la protéine CD20 située à la surface des lymphocytes B. Sa nouvelle structure devrait permettre d’améliorer la tolérance du traitement.

EN PRATIQUE..

Son indication

Il est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les
patients réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab.

La dose recommandée

Elle est de 300 mg pour la première perfusion et de 2 000 mg pour toutes les perfusions suivantes. Les perfusions sont administrées à raison d’une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, suivies 4 à 5 semaines plus tard, d'une perfusion par mois pendant 4 mois consécutifs (c’est-à-dire toutes les 4 semaines).
Des études sont en cours pour valider son utilisation en traitement de maintenance.

Sa tolérance

Elle est acceptable, proche de celle du rituximab. Une prémédication, avant la perfusion, comprenant de la cortisone, du paracétamol et un médicament antiallergique est nécessaire.


L'obinutuzumab (Gazyvaro™)

SON MODE D'ACTION

C'est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre la protéine CD20, comme le rituximab.

EN PRATIQUE


Son indication

Le Gazyvaro™ est indiqué en association avec le chlorambucil pour le traitement des patients adultes  atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.

La dose recommandée

Elle est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2, à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours précédée d'une prémédication.


L’alemtuzumab (MabCampath™)

LE MÉDICAMENT …

C’est un anticorps monoclonal

C'est une IgG (immunoglobuline G), produite par génie génétique et dirigée contre le CD52 (CD = Cluster of Differentiation ). Il est humanisé, d’où le suffixe zumab .
La protéine CD52 est une glycoprotéine de surface très abondante sur les lymphocytes, mais aussi les monocytes et les macrophages, les cellules NK et les polynucléaires éosinophiles. Elle n’est pas exprimée à la surface des érythrocytes, des plaquettes, des polynucléaires neutrophiles ou des progéniteurs hématopoïétiques.

Les mécanismes d’action 

Le Campath™ cible sélectivement l'antigène CD52 à la surface des lymphocytes malins. Par cette fixation, le médicament détruit les cellules B malignes et favorise leur élimination du sang, de la moelle osseuse et des autres organes affectés. De plus, il est capable de détruire les cellules très dangereuses, porteuses d’une mutation ou d’une délétion des gènes TP53 .
Il comprend la cytotoxicité dépendante du complément, l’ADCC ( Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity ) et l’apoptose. L'ADCC est un mécanisme de défense faisant partie de l’immunité innée. La reconnaissance par un anticorps d’un antigène sur la surface d’une cellule provoque le recrutement des cellules NK, qui sont un moyen de défense rapide vis à vis des virus et des cellules tumorales (avant la mise en place de l’immunité acquise), dotées d’un récepteur (CD16 ou FcγRIIIa) fixant le fragment Fc des anticorps inducteurs de l’ADCC.

Ses indications en France

C’est un traitement de seconde ligne. Il est indiqué chez les malades atteints de leucémie lymphoïde chronique de type B et n'ayant pas répondu à la fludarabine.
Ce médicament est aussi homologué pour le traitement des formes avec forte lymphocytose et/ou une grosse rate mais sans syndrome tumoral ganglionnaire.
Actuellement, il est à disposition des hématologues pour les patients qui en auraient besoin selon une procédure d'ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation) nominative, en raison du retrait de la distribution par le fabricant.

EN PRATIQUE …

Il s’administre en perfusion intraveineuse d’une heure , trois fois par semaine à dose croissante : 3 mg J1, 10 mg J2 et 30 mg J3. La durée du traitement est variable, 12 semaines au maximum.

Comme ce médicament induit une dépression des défenses immunitaires, il est nécessaire d’administrer conjointement des antibiotiques et parfois des antiviraux pour prévenir des infections herpétiques et à Pneumocytis carinii .
Dans certains cas, ce traitement pourra être suivi d’une cure de Fludara™.


L’IMBRUVICA™ (IBRUTINIB)

EN BREF...


Bruton tyrosine kinase (BTK)


La physiopathologie de cette maladie fait intervenir une activation aberrante des voies de signalisation du récepteur "BCR" conduisant à la survie et à la prolifération cellulaire. Une voie est hyper-exprimée de façon uniforme : celle de la Bruton tyrosine kinase (BTK).
Le rôle précis de cette kinase dans l’initiation et le développement de la maladie reste peu connu

L'ibrutinib

C'est une petite molécule active par voie orale inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Les essais de phase 3 ont comparé, chez des patients souffrant d'une rechute de LLC (excluant, cependant, les délétions 17p) l’immunochimiothérapie associant rituximab + bendamustine + ibrutinib (BRI) au protocole rituximab + bendamustine(BR). L'association "BRI" s'est révélée supérieure au protocole standard "BR".
De plus, une étude récente a montré la supériorité de ce traitement par rapport au chlorambucil, en première ligne.

EN PRATIQUE...


Son indication

L'ibrutinib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.

Sa posologie

La dose quotidienne est de 420 mg (3 gélules de 140 mg) 1 fois par jour.

Sa tolérance

Des problèmes cardiaques, nécessitant un suivi précis, et des hémorragies ont été rapportés.


l’idelalisib (Zydelig™)

EN BREF...

Le Zydelig™ inhibe la PI3K delta, une protéine qui est surexprimée dans de nombreuses tumeurs malignes à cellules B et qui joue un rôle dans la survie, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.

EN PRATIQUE...


Son indication


En association avec le rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de LLC en tant que traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement.
En monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire  réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

Sa posologie


La dose recommandée est de 150 mg, par voie orale, 2 fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le comprimé doit être avalé en entier, avec ou sans nourriture.

Sa tolérance

Elle est marquée par une augmentation du risque d'infections, parfois sévères, de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou d'infection à cytomégalovirus (CMV).


Mise à jour

29 octobre 2016



Glossaire - Plan du site - Mentions légales
Ce site respecte les principes de
la charte HONcode
. Vérifiez ici.
Ce site respecte les principes de la charte HONcode de HON
arcagy