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L’hormonothérapie

LES PRINCIPES DE BASE

LES RÉCEPTEURS HORMONAUX

Le mode d'action de l'hormonothérapie repose sur la constatation qu’une cellule cancéreuse peut garder des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone fonctionnels. Dans ce cas, les hormones naturelles de la patiente peuvent, en théorie, continuer à stimuler la croissance des cellules cancéreuses ce d’autant que l’expression des récepteurs hormonaux augmente avec l’âge.

Les cancers du sein dont les cellules tumorales contiennent des récepteurs œstrogènes et progestérone sont souvent désignés comme des tumeurs ER+ (positives) et PR+ (positives) et sont considérés de meilleur pronostic.


On considère qu’un cancer du sein est hormono-dépendant lorsque les récepteurs hormonaux, que ce soit aux estrogènes (ER) ou à la progestérone (PR+), sont présents sur plus de 10 % des cellules cancéreuses (mesure en histochimie).


L'HORMONOTHÉRAPIE

Le traitement d’hormonothérapie à pour objectif d’empêcher les cellules cancéreuses de recevoir les hormones dont elles ont besoin pour se développer. Comme la chimiothérapie, l'hormonothérapie est un traitement systémique car elle peut détruire les cellules cancéreuses à travers l'organisme entier.
L’hormonothérapie débute après la chimiothérapie et la radiothérapie si elles sont indiquées.


Les moyens

Dans le traitement du cancer du sein, il existe trois moyens pour supprimer l’action des estrogènes. Si votre médecin pense que ce traitement est préférable pour votre cas, discutez avec lui des avantages et des inconvénients des différentes méthodes.

VOUS N’ÊTES PAS MÉNOPAUSÉE

La suppression de la sécrétion des hormones par les ovaires, peut être réalisée soit par des méthodes physiques (chirurgie ou radiothérapie) soit par l’utilisation de médicaments, en
utilisant les agonistes de la LHRH qui sont des médicaments administrés par voie intramusculaire ou sous-cutanée à un rythme mensuel ou trimestriel.

VOUS ÊTES MÉNOPAUSÉE

Dans ce cas, il existe deux options, en première ligne

  • Les  inhibiteurs  de  l’aromatase qui bloquent  la  synthèse  des œstrogènes  par un blocage  d'une enzyme, l'aromatase. Il existe deux familles chimiques, les inhibiteurs stéroïdiens et les non stéroïdiens
  • Le tamoxifène (SERM Selective Estrogen Receptor Modulator ) qui inhibe compétitivement, la liaison des œstrogènes sur leurs récepteurs, d’où leur nom d’antiœstrogènes
  • Le fulvestrant (Faslodex™) (SERD - Selective Estrogen Receptor Degradation ), découvert en 1995, provoque une dégradation des récepteurs aux estrogènes. qui procure une inhibition compétitive des récepteurs aux œstrogènes. C'est n'est pas un médicament de première ligne.


Le tamoxifène...

SON MODE D'ACTION

C'est une anti-hormone. Elle n’empêche pas la production d'hormones, mais bloque les récepteurs des œstrogènes et donc l’action des œstrogènes sur les cellules cancéreuses.
Elle se lie aux récepteurs cytosoliques des œstrogènes (ER) dans les cellules tumorales, empêchant le 17 bêta-œstradiol de s'y fixer.
Cette molécule est à la fois stimulante (agoniste) et inhibitrice (antagoniste).

Elle est antagoniste pour certains tissus, en particulier pour ceux de la glande mammaire, qu'ils soient normaux ou tumoraux
Elle possède, aussi, des effets agonistes pour d'autres tissus tels que l'os et l'endomètre. Ceci explique certains effets secondaires observés avec le médicament, comme une ostéoporose (décalcification) et une hypertrophie de l'endomètre nécessitant une surveillance régulière.


LES PREUVES DE SON EFFICACITÉ

Ce médicament augmente le taux de guérison chez les femmes traitées pour un cancer du sein qui contient des récepteurs aux œstrogènes (ER+).
Les essais thérapeutiques et les méta-analyses ont démontré qu’un traitement chez les patientes RE+, pour une durée de 5 ans maximum permet un
gain net (versus observation) :

  • E n survie sans récidive à 15 ans de 13 %,
  • En survie globale de 9 %
  • En terme de réduction du nombre de cancers du sein controlatéral


Ce gain, se prolongeant au moins 10 ans après l’arrêt du traitement (effet carry-over), est pratiquement indépendant de la ménopause, du statut RP, du statut ganglionnaire et de l’association éventuelle à la chimiothérapie.

LA DURÉE DU TRAITEMENT...

Les études récentes ont démontré l'intérêt de poursuivre le traitement pendant 10 ans au lieu des 5 ans préconisés antérieurement.

La dose standard de tamoxifène est d’un seul comprimé dosé à 20 mg/jour.

SELON LE STADE DE LA MALADIE

En cas de maladie avancée


Avant la ménopause
Le premier geste est la suppression des œstrogènes ovariens par ovariectomie ou irradiation des ovaires ou actuellement essentiellement par injection mensuelle d'un agoniste de la LH-RH. Souvent, on associe le tamoxifène afin d'inhiber de bloquer la production d'œstrogènes résiduels, produits par l'aromatisation périphérique des androgènes essentiellement d'origine surrénalienne. Ces œstrogènes peuvent, alors stimuler la croissance d es cellules tumorales.

Après la ménopause
La première ligne d'hormonothérapie proposée pour beaucoup d'auteurs reste le tamoxifène.

En traitement adjuvant ou de prévention...

Avant la ménopause
Le bénéfice absolu en terme de survie sans récidive et de survie globale est plus faible, moins de 10 % à 10 ans.
On préfère, chez les femmes jeunes présentant des facteurs de risque métastatique, recourir à la chimiothérapie adjuvante ou à la combinaison de chimiothérapie et d'hormonothérapie si la recherche de récepteurs hormonaux sur la tumeur est positive. Dans ce cas, l'hormonothérapie associe castration, physique ou par agonistes de la LH-RH et tamoxifène.


Après la ménopause
Souvent maintenant, on vous proposera un traitement de 2 ou 3 ans par le tamoxifène, en alternance avec un inhibiteur de l’aromatase pour une durée totale de l’hormonothérapie d’un minimum de 5 ans.
Un traitement par tamoxifène (20 mg/j) seul vous sera prescrit pendant 5 ans en cas de contre- indication ou d’intolérance aux inhibiteurs de l’aromatase.

Quels sont les inconvénients du tamoxifène ?

L’hormonothérapie est souvent prescrite pour une durée de cinq ans. Il s’agit d’un traitement qui peut altérer la qualité de vie de certaines patientes du fait de la suppression de la sécrétion des œstrogènes :

  • Des bouffées de chaleur
  • Une sécheresse vaginale
  • Une modification de la muqueuse utérine pouvant se traduire par des pertes vaginales. Cela implique une surveillance gynécologique régulière
  • Un risque plus élevé de thromboses vasculaires


En raison de sa tératogénicité, une grossesse est contre-indiquée pendant la durée du traitement par tamoxifène.


LES INHIBITEURS DE L’AROMATASE

LEUR MODE D'ACTION

L'enzyme aromatase

Avant la ménopause, les œstrogènes sont essentiellement synthétisés par les ovaires. Après la ménopause la sécrétion d’hormones par les ovaires décline rapidement et la principale source d'œstrogènes provient, alors, de la conversion périphérique des précurseurs des hormones stéroïdiennes sexuelles secrétées par les glandes surrénales.

La conversion chimique est sous la dépendance d'une enzyme, l’aromatase qui assure la conversion de l’androstènedione en œstrogènes.
L'aromatase est présente surtout dans le tissu graisseux (adipeux), ainsi que dans les os, les muscles, la peau, le foie, le sein et donc les tumeurs du sein.

Les molécules inhibitrices de l'enzyme

Découvertes et synthétisées en 1981, elles inhibent l’aromatisation des androgènes en œstrogènes, d'où le nom de cette classe thérapeutique.
Ces molécules représentent un nouveau moyen de tarir toutes les sources d’œstrogènes qui, ce faisant, prive la cellule tumorale d’un de ses facteurs de croissance essentiel. Ils bloquent ainsi :

  •  La formation des œstrogènes à partir de leurs précurseurs dans les ovaires et dans les glandes surrénales
  • La synthèse d'œstrogènes d'origine extra-ovarienne
  • La production d'œstrogènes in situ par la tumeur mammaire qui joue un rôle prépondérant dans la réponse thérapeutique.

Il existe deux types chimiques, les inhibiteurs non stéroïdiens, de type 1 et les inhibiteurs stéroïdiens, de type 2.
 

LES PREUVES D’EFFICACITÉ

Pour les cancers du sein évolués

La recherche clinique a permis d'établir formellement, chez la femme ménopausée ayant un cancer du sein dont les cellules expriment des récepteurs œstrogènes ou ER+, l'efficacité des inhibiteurs de l’aromatase.

En première ligne, l'essai TARGET avec l'anastrozole ( Arimidex™) et l’essai international du letrozole (Fémara™) ont tous deux montré la supériorité de cette approche thérapeutique, par rapport au tamoxifène, en termes de progression de la maladie et probablement en termes de survie. C'est ainsi devenu le traitement de première ligne.

En traitement de seconde ligne, ils sont plus efficaces que le mégestrol, le traitement standard, en termes de réponse et de survie sans récidive. Dans les deux cas, les anti-aromatases avaient une meilleure tolérance que le tamoxifène.

Comme traitement adjuvant

Les anti-aromatases ont été comparés dans des essais cliniques au tamoxifène de plusieurs protocoles thérapeutiques :

  • L’association tamoxifène et inhibiteur de l’aromatase pendant 5 ans : études ATAC avec l’anastrozole, BIG 01-98 avec le létrozole  et TEAM
  • La substitution, au bout de 2 à 3 ans du tamoxifène par un inhibiteur de l’aromatase : étude BIG 97-02, ITA et ABCSG-8 avec l’anastrozole,
  • Après 5 années de traitement, la poursuite du traitement par le letrozole dans l’étude MA-17 et par l’anastrozole dans l’essai ABCSG


Toutes ces études ont montré que chez les femmes ménopausées, les anti-aromatases  étaient supérieurs au tamoxifène, en termes d'allongement de la survie sans rechute, (DFS pour Disease Free Survival ), d’augmentation de la durée avant récidive, lorsque celle-ci se produit, de diminution du nombre de cancers dans l’autre sein et de tolérance, avec un risque plus faible de phlébite et de saignements vaginaux. Ces résultats ont été la base de leur homologation en traitement de première ligne.


LES MÉDICAMENTS COMMERCIALISÉS

L'exemestane (Aromasine™)

C'est un anti-aromatase stéroïdien irréversible.
Sa prescription après 2 ou 3 ans de tamoxifène, est plus efficace que le tampxifène seul pendant 5 ans en situation adjuvante et est considéré comme un traitement de première intention au stade métastatique.
Il est actif à la dose d'un comprimé à 25 mg par jour

L'anastrozole (Arimidex™) et le letrozole (Fémara™)


Ce sont des anti-aromatases non stéroïdien compétitifs réversibles. Contrairement à l’exémestane, ces inhibiteurs non stéroïdiens ne sont pas impliqués dans la dégradation de l’aromatase mais l’empêchent d’agir.
Ils sont actuellement prescrits en première intention pendant 5 ans dans le traitement du cancer du sein RE+ chez les femmes ménopausées en situation adjuvante.
La dose journalière d'anastrozole est 1 comprimé à 1 mg, celle du letrozole est 1 comprimé à 2,5 mg par jour.


La tolérance des inhibiteurs de l'aromatase

ASSEZ BONNE...

Les inhibiteurs modernes de l’aromatase ont un peu moins d’effets indésirables que le tamoxifène car le risque de modification de la muqueuse utérine est moindre ainsi que celui de thromboses vasculaires. Néanmoins, comme l’hormonothérapie est souvent prescrite pour une durée d'au moins cinq ans. Il s’agit d’un traitement qui peut affecter à des degrés divers, la qualité de vie de certaines patientes. Les effets indésirables rencontrés sont principalement :

  • Des bouffées de chaleur
  • Une diminution marquée de la libido
  • Une sécheresse vaginale et une diminution de la trophicité vaginale
  • Des douleurs musculo-squelettiques, principalement des mains et poignets, pieds et chevilles


SURVEILLER LA MASSE OSSEUSE...

  Pourquoi ?

Par rapport au tamoxifène, il existe un risque accru de décalcification osseuse ou ostéoporose et de fracture.

Comment ?


La surveillance du traitement se fera par une densitométrie par absorptiométrie biphotonique aux rayons X  ou ostéodensitométri. C'est la technique de référence pour mesurer la densité osseuse (DMO).
Son résultat est exprimé par le T-score, écart entre la densité osseuse mesurée et la densité osseuse théorique de l’adulte jeune de même sexe, au même site osseux (rachis lombaire, extrémité supérieure du fémur ou poignet).

  • T-score > - 1 : densité normale
  • 2,5 < T-score ≤ - 1 : ostéopénie
  • T-score ≤ - 2,5 : ostéoporose (dite sévère en cas de fracture)


Les recommandations des sociétés savantes

Elles recommandent, que le risque de fractures osseuses soit évalué systématiquement par un examen ostéodensitométique .
Un traitement pour prévenir les fractures sera institué durant la durée du traitement si

  • Le T score est <-2 SD ou à T <-1,5 SD s’il existe un facteur de risque supplémentaire de fragilité osseuse
  • Il existe plus de deux facteurs de risque en l’absence de mesure de la densité osseuse
  • Si le score T > −1, 5 SD et aucun facteur de risque, un traitement pourra être décidé sur la base de la perte de osseuse durant la première année


Un suivi de la masse osseuse sera institué 12 à 24 mois après la fin du traitement par anti-aromatase.

Le traitement, en dehors de la pratique d’une activité physique, d’une supplémentation en vitamine D, consiste en la prescription soit d’un traitement par un biphosphonate (exemple : zoledronate 4 mg en intraveineux tous les 6 mois) soit par le dénosumab (60 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois).


En résumé, les recommandations actuelles

  • Patientes non ménopausées
    • Tamoxifène pour 5 ans
        • A 5 ans
          • Non ménopausée : tamoxifène 5 ans
          • Ménopausée : tamoxifène 5ans ou anti-aromatase 5 ans

  • Patientes ménopausées
    • Inhibiteurs de l'aromatase pendant 5 ans
    • Tamoxifène pendant 5 ans relai par inhibiteur de l'aromatase pendant au moins 3 ans


UN SERD, le fulvestrant (Faslodex™)

EN BREF...

Ce médicament, de structure chimique stéroïdienne, est un analogue 7α-alkylamide de l’estradiol qui se lie au récepteur estrogène (RE) avec une affinité 100 fois plus importante que l’OH-tamoxifène. Il induit le blocage du RE et sa dégradation via le protéasome avant sa translocation dans le noyau.
Cet antagoniste "pur des récepteurs estrogènes, contrairement au tamoxifène, est dénué de tout effet agoniste sur l’
endomètre .

EN PRATIQUE...

Son indication

C'est un médicament injectable, de seconde ligne.
Il est indiqué dans le traitement du cancer du sein, localement avancé ou métastasé, chez la femme ménopausée possédant des récepteurs aux œstrogènes positifs, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un antiœstrogène ou de progression de la maladie sous traitement.
A l'avenir, les indications de ce médicament pourraient être élargies.
 
Sa dose

La dose recommandée est une injection de 500 mg une fois par mois avec une dose supplémentaire deux semaines après la dose initiale.

Sa tolérance

Elle est proche de celle du tamoxifène. 


LES PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE

L’acétate de médroxyprogestérone (Dépo-Prodasone™, Dépo-Provera™, Farlutal™) à doses relativement importantes ont une action antiœstrogène.
Ils peuvent être employés en cas de rechute ou en cas de métastases dans d’autres organes que le sein.
Ils sont efficaces mais présentent certains effets secondaires propres comme une prise de poids, l’apparition d’œdèmes des membres inférieurs, d’hypertension artérielle et une incidence accrue d’accidents vasculaires veineux ou artériels.


Mise à jour

23 avril 2016



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