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Les facteurs environnementaux

La découverte de l'infection à papillomavirus

UN PRIX NOBEL DE MÉDECINE & DE PHYSIOLOGIE EN 2008...

Une des plus importantes découvertes scientifiques de ces 30 dernières années a été de démontrer le lien de causalité entre l'infection à papillomavirus humain (HPV) et le cancer col de l'utérus.
Cette découverte résulte des recherches du chercheur allemand, Prix Nobel en 2008, Harald zur Hausen et de son groupe. Ces chercheurs ont clairement montré que les HPV de génotype 16 étaient présents dans les tissus en cas de cancer du col utérin.

L'AMPLEUR DU PROBLÈME...


À travers le monde, le nombre de personnes infectées par un HPV est estimé à environ 660 millions.
L’implication des HPV et en particulier de ceux à haut risque oncogène est retrouvée dans environ 5à 10 % de la totalité des cancers.
Parmi ces cancers, les lésions gynécologiques sont les plus fréquentes et le rôle pathogène des HPV à haut risque est aujourd’hui acquis dans la quasi-totalité des carcinomes épidermoïdes du col de l’utérus ou vulvaires, ainsi que dans les cancers ORL et de l'anus .


  • Papilloma Virus Humain (HPV)
    Papilloma Virus Humain (HPV)

Les papillomavirus humains (HPV)

DE TRÈS NOMBREUX TYPES DE PAPILLOMAVIRUS...

Ils appartiennent à la famille des Papillomaviridæ, composée de plus de 120 génotypes différents.
Ces virus ne sont pas cultivables.
Environ 80 d’entre eux sont spécifiques à l´homme et dénommés « HPV » (Human Papillomavirus) .

LEURS CARACTÉRISTIQUES

Ce sont des petits virus à ADN

Leur taille est de 55 nm.
Ils ne sont pas enveloppés (virus nu).
Ce sont des virus très anciens et très stables. Ils ont évolué avec leur hôte naturel depuis plus de 100 millions d'années. Ils sont strictement humains qui sont transmis d’individu à individu, par contact cutané ou muqueux.
Comme, ce sont des virus non enveloppés, ils conservent leur pouvoir infectieux dans le milieu extérieur. De ce fait, une contamination indirecte par l’intermédiaire d’objets souillés est possible.

Sa structure...


Il comporte :

  • Une paroi extérieure appelée, capside qui est icosaédrique et a une symétrie cubique de 55 nm de diamètre. Elle est formée de 72 capsomères
  • Une molécule d'ADN, bicaténaire, comprenant environ 8 000 paires de bases, circulaire, enroulée, et associée à des histones cellulaires. Un seul des brins d’ADN est codant, c’est à dire capable de répliquer les virus dans la cellule hôte. Le génome viral est composé trois grandes régions :
    • La région E contient les gènes précoces de la réplication et de transcription, E2, E3, E4, E5, E6 (p53), E7 (Rb)
    • La région L comprend les gènes tardifs codant pour la capside, L1 et L2
    • Le LCR de contrôle


LEUR CLASSIFICATION

Les HPV sont des virus strictement épithéliotropes, c'est-à-dire qu'ils ne développent que dans les épithéliums des tissus de l'organisme. Parmi ces virus, on distingue ceux qui ont un tropisme cutané et ceux qui ont un tropisme muqueux.

Les HPV à tropisme pour les muqueuses ano-génitales

Tous appartiennent au genre alpha-papillomavirus . Ceux-ci sont classés en espèces.

  • Les génotypes à haut risque oncogène 18 et 16 appartiennent aux espèces 7 et 9
  • Les génotypes à bas risque 6 et 11 appartiennent à l´espèce 8


L’implication des différents sérotypes dans la pathogénie du cancer du col est variable.
Les HPV 16 et 18 sont les plus fréquents des HPV oncogènes.
Les HPV 6 à 11 causent les condylomes vénériens mais ont un faible potentiel cancérogène.

Les HPV à tropisme cutané

Ils appartiennent aux genres  Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapilloma-virus et Nupapillomavirus.
Certains génotypes peuvent être à l´origine de lésions bénignes et malignes.

LA RÉPLICATION DU VIRUS

À la suite d’un micro-taumatisme impliquant une micro-abrasion de la peau ou des muqueuses

Le virus HPV infecte les cellules germinales de la couche basale des épithéliums majoritairement malpighiens (cutanés ou muqueux).

La multiplication virale

Elle s’effectue dans les kératinocytes , et les virions assemblés au niveau des couches superficielles sont libérés dans l’environnement par desquamation.


  • Virus du papillome humain (HPV)
    Virus du papillome humain (HPV)

Les HPV Sont des cancérogènes humains.

DÉMONTRÉ!

Le lien de causalité entre cancers et lésions pré-cancéreuses du col de l’utérus et certains génotypes de papillomavirus dits à haut risque oncogène est établi.
L’incidence des cancers du col est corrélée à la prévalence des HPV à "haut risque".
Les HPV à "haut risque" sont présents dans 99 % des cancers du col de l’utérus et dans 95% des cas de CIN3 .


    • HPV-16 dans 44 à 60 % des cas et prédomine dans les lésions de type épidermoïde
    • HPV-18 dans 8 à 22 % des cas et est associé aux adénocarcinomes
    • HPV-45 de 5 à 10 %
    • HPV-31 de 3 à 5 %
    • HPV-33 de 2 à 4 %
      .

  • Deux,  HPV6 et 11 sont classifiés comme potentiellement cancérogènes (Groupe 2b)


LES MÉCANISMES DE CANCÉRISATION

Le mécanisme oncogénique central

Il pouvoir oncogène est porté par les protéines virales E6 et E7 et va dépendre de l’intégration du génome HPV à haut risque dans le génome de l’hôte.

  • La protéine virale E7 se lie à la protéine du rétinoblastome pRb et conduit à sa dégradation par le protéasome. Ceci peut aboutir à la dérégulation du cycle cellulaire et à la transformation cancéreuse de la cellule.
  • La protéine virale E6, quant à elle, se lie à la protéine p53 qui est pro-apoptotique ; une fois dégradée,la protéine p53 ne peut plus exercer son rôle de « gardien du génome », ceci pouvant conduire à l’immortalisation de la cellule.


En cas d’intégration du génome HPV au génome de la cellule hôte


La région contenant le gène E2 est clivée induisant une levée de l’inhibition exercée par la protéine virale E2 sur l’expression des protéines E6 et E7.
La surexpression des deux protéines E6 et E7 oncogéniques conduit à une dérégulation du cycle cellulaire et donc à l’immortalisation des cellules.
Tous ces événements conduisent à la transformation cancéreuse de la cellule épithéliale infectée.


L'infection à HPV touche les adolescentes et affecte les adultes...

LE MODE DE TRANSMISSION

Ce sont des virus strictement humains et sont donc uniquement transmis d’individu à individu, par contact cutané ou muqueux.
Du fait que ces virus ne sont pas enveloppés, ils conservent leur pouvoir infectieux dans le milieu extérieur. De ce fait, une contamination indirecte par l’intermédiaire d’objets souillés est ainsi possible. Ceci explique que l'utilisation du préservatif ne protège que partiellement contre l'infection à HPV...

C'EST TRÈS FRÉQUENT...


Elle survient généralement dans les toutes premières années suivant l’entrée dans la vie sexuelle...


C'est une infection qui touche les adolescentes. Dans plus de 60 % des cas, la primo-infection par HPV, y compris par les types à haut risque oncogénique, se fait dans les mois ou les toutes premières années qui suivent les premiers rapports sexuels.
C’est donc une sorte de "marqueur de sexualité" car 70 % des personnes sexuellement actives seront infectées par HPV au cours de leur vie....

Le portage d’HPV


Il est très fréquent chez la femme jeune et on estime que 32 % des femmes de 18 à 35 ans sont porteuses d’HPV et que 8 % d'entre elles sont porteuses "saines" d'HPV oncogènes !
Après 35 ans, la prévalence d’HPV chute à 5-7 % mais il s’agit alors d’HPV oncogènes dans 1 cas sur 2.

Chez l'homme


L’infection à HPV est très fréquente aussi. Dans une étude portant sur 1 159 hommes âgés de 18 à 70 ans, l'incidence d'une nouvelle infection génitale par le HPV était de 38,4 par 1 000 personnes-mois (Intervalle de Confiance  95 % : 34 - 43).
Elle peut toucher le pénis, le scrotum et l'anus.
En cas d’infection latente, le dépistage ne s’impose pas de manière formelle car il ne change rien, ni à l’évolution naturelles des lésions chez la femme, ni au risque de récidive de la maladie.

LE TYPE D'INFECTION


L'infection transitoire à HPV


Il n'y a pas de signe ou de symptôme d'infection, de telle sorte que vous pouvez très bien ne jamais savoir que vous êtes infectée ! C’est le cas le plus fréquent.

L'élimination naturelle des HPV

Le délai moyen que met l’organisme pour éliminer spontanément le virus HPV est d'un an. De fait, 70 % des HPV seront éliminés en 1 an, de 70 à 90 % le seront en 2 ans et de plus de 90 % le seront à 3 ans.L'élimination des HPV est associée à la régression des lésions.
Elle est plus lente en cas d’immunité défaillante (immunodépression) et en cas d’HPV à haut risque.
L'élimination est plus rapide chez l’adolescente.

Une infection persistante à HPV

Il n'y a toujours pas de signe ou de symptôme d'infection.
Dans cette situation, les cellules du col de l’utérus infectées par le virus HPV montrent des changements microscopiques. Ces cellules sont appelées, koïlocytes . Elles contiennent, chacune, de 50 à 150 virions.
Ces anomalies peuvent être décelées à l'aide de frottis cervicaux qui examinent un échantillon des cellules.
Dépendant du type de virus, l'infection peut évoluer vers l'un ou l'autre des deux extrêmes suivants :

  • Les cellules du col anormales disparaissent spontanément, c'est-à-dire que l'infection devient inactive et ne pose plus de problèmes pour la santé.
  • Les cellules cervicales anormales sous l'influence du virus HPV se transforment lentement, en mutent et se cancérisent.
    • Le virus HPV16, retrouvé dans près de 60 % de cas, est plutôt associé à un cancer de type épidermoïde.
    • Le virus HPV18, détecté dans près de 15 % des cas, est lui associé dans plus de 50 % des cas à un adénocarcinome.


Une infection persistante est nécessaire pour une progression vers le cancer...

La probabilité d'élimination spontanée des virus dépend de la durée de l'infection. Plus longue est la persistance du virus dans les tissus du col de l'utérus, moindre est la probabilité d'une élimination spontanée.
Les infections à HPV détectées chez les femmes âgées de plus de 30 ans persistent plus longtemps que celles des femmes plus jeunes et sont donc plus à risque.

Si l’infection à HPV oncogène persiste plus de 2 ans, le risque de lésion de haut grade est de l'ordre de 40 à 50 %.

L'HPV à haut risque peut alors modifier le matériel génétique de la cellule infectée en et entraîner des mutations. Dans ce cas, les cellules mutées peuvent évoluer vers une néoplasie néoplasie cervicale intra-épithéliale ou CIN.
Il s’agit, soit de CIN1 de bas grade ou de CIN2 qui régressent spontanément dans 30 à 60 % des cas, selon les études soit, dans environ 15 % des cas, des lésions de haut grade, CIN3.

Il faut souligner la latence considérable entre l’infection par le HPV et l’éventuelle apparition d’un cancer car selon les études épidémiologiques, le de pic de fréquence de l’infection virale est à  20 ans et l'apparition d u cancer du col est au-delà de 40 ans...  


HPV à faible risque
[(6, 11 - 90 % des cas), 40, 42,43, 44, 54, 61, 70, 72, 81]
HPV à haut risque
[(16, 18, 31, 33, 45 - 80 % des cas), 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53, 66]
HPV-6 ou 11
Infection ~21 ans
HPV-16 et HPV-18
Infection < 20 ans
Lésions de type condylome
Lésions de bas grade
Lésions de bas grade
Évolution possible vers des lésions de haut grade ou d'un cancer
Contact sexuel
Contact non sexuel
Contact sexuel
Lésions : 2 à 6 mois CIN3 : 1 à 5 ans
Cancer : 15 à 20 ans après
Contagieux Faiblement contagieux

CE QUE L’ON SAIT MAINTENANT…

VOUS ÊTES  "HPV" POSITIF...

Le pouvoir oncogène lié à l’infection par certains types d'HPV est à l’origine des étapes initiales de la maladie, au stade de dysplasie de la muqueuse du col utérin.
La présence des génomes des virus est responsable de l’évolution de la maladie en maintenant le phénotype transformé. De plus, par la suite, ces gènes transformants sont exprimés dans les cellules tumorales et leur niveau d’expression, surtout pour l’HPV-18,  serait un facteur pronostic important.


VOUS ÊTES HPV NÉGATIF...

Le contexte...

Environ 5 % des cancers du col, correspondant à des types histologiques particuliers, comme, par exemple, les adénocarcinomes à cellules claires, pourraient répondre à des mécanismes de transformation cellulaire indépendants d’une infection à HPV. Ceci justifie la recommandation de poursuivre le dépistage et le traitement des dysplasies, même chez les femmes ayant été vaccinées contre l’HPV.


Faut-il avoir des rapports protégés ?


Les recommandations générales, quant à l’usage des préservatifs, restent valables.

Dans le cas précis d’une infection à HPV, il n’est pas n’est pas nécessaire d’avoir des rapports protégés car le préservatif ne protège pas complètement du risque de transmission du virus, notamment pour les virus à haut risque. De plus, il a été montré que les rapports protégés ne modifient pas significativement l’histoire naturelle des lésions du col de l’utérus.


Réduction attendue du cancer du colpar la vaccination anti-HPV selon la tranche d’âge ciblée

  • Vaccination des adolescentes : 64 %
  • Vaccination des femmes de 24 ans : 35 %
  • Vaccination  des femmes de 30 ans : 17 %


Le tabagisme

Le tabac augmente très fortement le risque de développer un cancer du col de l’utérus. C’est devenu, en quelques années, le facteur de risque le plus important, après l’infection par le virus du papillome humain.


LA VIE SEXUELLE...

LES CONDUITES

Le cancer du col de l’utérus est plus fréquent chez les femmes ayant eu des rapports sexuels très tôt car l’infection à HPV serait facilitée par l’existence d’un système immunitaire pas encore complètement mature.
Le risque est augmenté en cas de partenaires sexuels multiples ayant eux-mêmes, de nombreux partenaires.

LA GROSSESSE

Les grossesses précoces et multiples sont un facteur de risque reconnu.

LA PRISE DE LA PILULE

L'impact de la pilule contraceptive en tant que facteur de risque est variable et les résultats des études contradictoires…


Un facteur de risque non indépendant…

Une étude a montré que l'utilisation de la contraception orale serait en fait un facteur non indépendant de risque car il existerait une différence de comportement sexuel entre les groupes de femmes avec ou sans contraception orale.

Un facteur de risque indépendant

Une étude, publiée en 2005, a montré que les femmes HPV positives, sous contraception orale depuis plus de 10 ans avaient un risque double de cancer du col en comparaison avec une population sans contraception hormonale. Ce risque diminuait à l´arrêt de la contraception orale, mais il restait encore significativement plus élevé plus de 8 ans après l´interruption.
L´hypothèse du mécanisme d´action en cause impliquerait l´augmentation d´expression de gènes d´HPV après stimulation par ces hormones.

Enfin…

Il n’y a pas d’augmentation nette, en revanche, du risque de cancer épidermoïde, la forme la plus commune de cancer du col de l’utérus.

POUR NOUS RÉSUMER....

Le tableau ci-dessous résument les facteurs de risque.


Chez la femme Chez l'homme
Début de la sexualité précoce
Moins de 25 ans
Nombre de partenaires
Habitudes sexuelles du partenaire

Tabagisme
La pilule
Partenaire non circoncis

Jeune âge (25 - 29 ans)
Le nombre de partenaires
La non circoncision
Partenaires avec des lésions du col CIN

Les autres facteurs de risque

L’IMMUNITÉ

Les maladies du système immunitaire


Le risque de cancer du col de l’utérus est plus élevé chez les malades souffrant du SIDA.
Une augmentation du risque est aussi observée chez les malades traitées avec des médicaments diminuant les fonctions du système immunitaire (immunosuppresseurs) et certains médicaments du traitement de la polyarthrite rhumatoïde ; elle-même étant considérée comme un facteur de risque.
Le cancer du col de l’utérus est plus fréquent chez les femmes ayant été traitées pour un lymphome, un cancer de la sphère ORL ou un cancer de l’anus.

LES CHLAMYDIA

Les infections génitales à chlamydia


Elles sont à l’origine d’une d’infections gynécologiques. Les symptômes consistent en des pertes blanches (leucorrhées) ainsi que des saignements (ménorragies). Cette infection, le plus souvent chronique et se développant à bas bruit peut entraîner des inflammations du col et des trompes utérines. Si cette infection n’est pas traitée, elle peut entraîner une stérilité.
Cette bactérie pourrait, selon des chercheurs finlandais, entraîner une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus. Les femmes ; infectées par un type de chlamydia connu sous le nom de « sérotype G », auraient 7 fois plus de risques de développer cette maladie.


Mise à jour

5 octobre 2016



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