Avec mutation BRCA1 ou BRCA2

La mutation BRCA

A MUTATION BRCA 

C'est fréquent... 


La fréquence des mutations BRCA dans les cancers de l’ovaire, selon les études, varie de 19 à 31 %. De plus, le caractère constitutionnel de la majorité d’entre-elles (60 - 80 %) doivent faire discuter l'opportunité de proposer une consultation d’oncogénétique et des tests génétiques dans la famille.

Un facteur de risque prouvé... 

Des études ont prouvé qu’un défaut héréditaire (mutation) dans les gènes BRCA1 et BRCA2 peut faire accroître le risque de cancer de l'ovaire et du sein. Ces patientes ont un risque accru de présenter un cancer du sein, de l’ovaire et des deux localisations à la fois. Le risque est beaucoup plus élevé en cas de mutation du gène BRCA1. 

Les conséquences de la mutation 

Chez les patientes qui présentent une mutation du gène codant pour BRCA, protéine impliquée dans l'une des voies de réparation de l'ADN appelée "recombinaison homologue - RH) et nécessaire pour réparer les cassures double brin.

Cette mutation de BRCA1 ou de BRCA2 , lorsqu'elle est germinale mono-allélique , se retrouve donc dans toutes les cellules de l'organisme et confère un risque accru de cancer du sein et de l'ovaire au cours de la vie.

Chez la patiente qui présente une mutation BRCA germinale et qui est atteinte de cancer de l'ovaire, le deuxième allèle a été perdu au cours de la cancérogenèse ovarienne, rendant la voie de réparation BRCA-dépendante totalement déficiente dans la tumeur.

Il arrive que la patiente ne soit pas porteuse de mutation BRCA germinale transmissible, mais que la tumeur ovarienne soit mutée BRCA parce que les cellules tumorales ont perdu les 2 allèles de BRCA . Dans ce cas, on parle de mutation BRCA somatique.

EN PRATIQUE...

Le risque... 


Une patiente présentant une mutation du gène BRCA1 à un risque d'environ 40 % de développer un cancer épithélial de l'ovaire vers 50 ans. Dans le cas d'une mutation BRCA2 , le risque est plus faible, de l'ordre de 10 % et la maladie apparait vers 55 ans.. 

Le diagnostic 

Dans la plupart des cas, le risque peut-être détecté par des tests génétiques spécifiques qui peuvent être prescrit lors d'une consultation d' 
oncogénétique.   

Le cancer de l'ovaire BRCA muté

C'est le plus souvent une tumeur de haut grade de type séreux.

La maladie est diagnostiquée plus précocement et serait de meilleur pronostic. 

Le traitement de ce type de cancer a été significativement amélioré par l'introduction des médicaments anti-PARP.

Caractéristiques associées à la BRCAness

Définition PhénotypiqueDéfinition Moléculaire
  • Sensibilité accrue aux chimiothérapies avec des sels de platine, initiale et à la rechute
  • Intervalles libres longs avant une rechute (rechute tardive)
  • Meilleure survie globale
  • Type séreux prédominant
  • Défaut de recombinaison homologue
  • Mutation germinale ou somatique de BRCA1/2
  • Extinction épigénétique de BRCA1/2 
  • Méthylation de FANCF (~20 %) perte de fonction d’autres gènes de la recombinaison homologue
  • Amplification du gène EMSY
  • Mutation p53
  • Amplification de c-myc
  • Instabilité génomique

Leur prévention

Dans le cas d’une mutation BRCA1/2 avérée, qu’il y ait ou non un cas de cancer de l’ovaire dans la famille, on recommande une annexectomie prophylactique à partir de 40 ans ou dès 35 ans, si le projet parental a été accompli
L’annexectomie est recommandée dans les mêmes conditions devant une altération du gène BRCA1 ou devant une altération de BRCA2 et la présence d’un cas de cancer de l’ovaire dans la famille.
L’annexectomie est différée vers l’âge de 50 ans devant une altération de BRCA2 en l’absence d’antécédents de cancer de l’ovaire dans la famille.
Enfin, l’annexectomie prophylactique diminue, non seulement le risque de cancer de l’ovaire, mais également le risque de cancer du sein (diminution de l’ordre de 50%)

Important !

Les mutations BRCA dans les cancers de l’ovaire  sont fréquente (20 à 30 % des patientes)

Ces  mutations ont un caractère constitutionnel dans 60 à 80 % des cas

Ceci à de ce fait une portée familiale majeure aux tests génétiques BRCA à mettre en oeuvre dans le cadre d’une prescription potentielle d’inhibiteur de PARP.

 

Le traitement par les anti-PARP

LEUR MODE D'ACTION

La PARP (poly-ADP-ribose-polymérase) sont des enzymes impliquées dans les mécanismes de réparation de cassures simple brin de l'ADN des cellules.
Leur inhibition par un médicament "anti-PARP" à pour conséquence la persistance de ces cassures qui, lors de la phase de réplication, seront transformées en cassures double brin.
Dans le cas d’une cellule normale, la réparation s’effectuera par le mécanisme spécifique HR (Homologous Recombination) et restera sans conséquence. Par contre, en cas de déficit en BRCA, les mécanismes alternes seront impliqués avec pour conséquence une telle augmentation des anomalies génomiques que la cellule ne sera plus viable. Ce synergisme est appelé synthetic lethality.

LE RATIONNEL POUR UNE UTILISATION DANS CE TYPE DE CANCER DE L'OVAIRE

Il est admis que les cancers de l’ovaire liés à une mutation de BRCA sont de grade élevé mais présentent une meilleure sensibilité à la chimiothérapie, en particulier aux sels de platine. De fait, l’accumulation de dommages à l’ADN non réparés fait entrer toute cellule en apoptose ou mort cellulaire au-delà d’un certain seuil. Cet ensemble d'arguments, a permis de faire l'hypothèse d'une possible association entre la sensibilité aux inhibiteurs de la PARP, la sensibilité à la chimiothérapie, le grade tumoral élevé et le profil BRCAness.

TOUT D'ABORD

La présence d’une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 conditionne la prescription des médicaments anti-PARP.  Cette recherche peut vous êtes proposées dans trois situations différentes :

  • Il y a des arguments pour suspecter d'emblée une possible mutation et dans ce cas une recherche du statut BRCA sera demandée au moment du diagnostic de la maladie
  • Dans d'autre cas, cette recherche sera demandée en cas de rechute, lorsque les statuts BRCA constitutionnel et tumoral sont inconnus pour que vous puissiez, le cas échéant bénéficier d'un traitement par les anti-PARP
  • Lorsque le statut BRCA tumoral est à déterminer

LES ANTI-PARP AUTORISÉS

Le Lynparza (olaparib)

Il est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
L'indication de ce médicament vient d'être étendu au traitement de maintenance, en première ligne.

La posologie est de 400mg (huit gélules) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 800 mg. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

Le Zejula (niraparib)

Il est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien de patientes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine et non éligible au bevacizumab.
La posologie est de trois gélules de 100 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

La létalité synthétique

BRCA actif   Déficit BRCA   Déficit BRCA
Inhibiteur de la PARP PARP active Inhibiteur de la PARP
Pas d'effet Instabilité génomique Apotose

Mise à jour

20 décembre 2018