Les thérapies ciblées

UNE MUTATION DE BRAF ...

BRAF

C'est une serine-thréonine kinase de la voie des MAP kinases.

BRAF & cancers

Cette enzyne est activée de façon constitutive dans de nombreux cancers tels que le cancer papillaire de la thyroïde, les cancers des ovaires, des voies biliaires, les cancers colorectaux, les cancers du poumon à petites cellules et la leucémie à tricholeucocytes.
Plus de moitié des mélanomes ont une mutation BRAF siégeant principalement sur le codon 600 .

LE VEMURAFENIB (ZELBORAF™)

SON MODE D'ACTION

C'est un médicament actif par voie orale
Il a pour cible une protéine produite par le gène mutant BRAF V 600E . Il cible aussi une enzyme, la BRAF kinase, constitutivement activée dans plus de 50 % des mélanomes, de manière très sélective.  En arrêtant la production de cette protéine, le médicament bloque les voies de transduction intracellulaires qui aboutissent à la prolifération des cellules tumorales.

SA CIBLE...

Il faut savoir que cette "médecine personnalisée ou de précision" ne s'appliquera qu'aux patients porteurs de cette mutation, soit environ la moitié des malades atteints d'un mélanome métastasé.
Chez les malades présentant un mélanome avancé avec une mutation BRAF V 600E , ce médicament, à la dose de 960 mg par jour, a été comparé à la dacarbazine. Par rapport à ce médicament standard, le vemurafenib augmente significativement la survie et le temps sans rechute.

EN PRATIQUE...

L'indication

Il est indiqué, en monothérapie chez les patients adultes souffrant de mélanome métastatique ou non résécable à gène BRAF présentant la mutation V600 confirmée par un test validé.

Sa prescription

La dose recommandée est de 960 mg (soit quatre comprimés) en deux prises. Le médicament doit être continué jusqu'à progression éventuelle de la maladie.

Sa tolérance


Les effets secondaires les plus fréquemment sont : la photosensibilité, des carcinomes cutanés épidermoïdes chez 12 % des patients, des kérato-acanthomes chez 8 % des patients, des arthralgies, une asthénie et des rashs cutanés.
Une surveillance ophtalmologique est préconisée.

LE DaBRAFENIB (TAFINLAR™)

EN BREF

C'est le second inhibiteur de BRAF , actif par voie orale, à être homologué aux États-Unis et en Europe pour le traitement des mélanomes avancés.
L'homologation du dabrafenib s'appuie sur les résultats de l'essai de phase 3 "BREAK" mené chez 250 patients souffrant de mélanomes métastatiques positifs pour la mutation BRAF V600 en première ligne.
L'essai a montré que le dabrafenib améliore significativement la survie sans progression comparé à la chimiothérapie classique à la dacarbazine.

EN PRATIQUE...

Son indication

Il est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V60 0

Sa posologie


La dose recommandée est de 150 mg (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 300 mg.
Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Les effets secondaires


Les plus sévères, bien que rares, sont les carcinomes épidermoïdes de la peau, des poussées de fièvre et des augmentations de la glycémie nécessitant des changements d'antidiabétiques ou l'instauration de traitements antidiabétiques.
Les plus bénins les plus fréquemment rapportés sont une hyperkératose, des maux de tête, de la fièvre, des douleurs articulaires, des tumeurs cutanées non cancéreuses, une alopécie, et un syndrome pieds-mains.

Les effets indésirables des médicaments ciblant le BRAF

Troubles ophtalmiques
Eruptions cutanées, sécheresse de la peau et prurit, érythèmes solaires (photosensibilité), fissures, syndrome mains-pieds, tumeurs cutanées (bénignes ou malignes)
Alopécie ou modification de la texture des cheveux
Des troubles digestifs ; des douleurs articulaires et musculaires (arthralgies et myalgies) ; de la fièvre (notamment sous dabrafénib) ; de la fatigue.

Les inhibiteurs de MEK

LE TRAMETINIB (MEKINIST™ )

C'est un inhibiteur sélectif de MEK1 et de MEK2 (Mitogen-activated Extracellular-signal-regulated Kinase) actif par voie orale.
La protéine MEK est une enzyme (kinase) située en aval de BRAF dans la voie des MAP kinases.

Son indication


Il est indiqué pour le traitement des mélanomes avancés ou métastatiques dont les tumeurs expriment les mutations BRAF V600E et V600K .

Son utilisation


La posologie quotidienne est de 2 mg en prise unique.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à une éventuelle progression de la maladie.

Sa tolérance...

Le médicament est raisonnablement toléré. Les principales toxicités sont cardiaques, rétiniennes, pulmonaires et cutanées.

L’ASSOCIATION D'UN INHIBITEUR DE BRAF ET D'UN INHIBITEUR DE MEK

POURQUOI ?

L'objectif  de cette association est double, d'une part pour tenter de réduire les mécanismes de résistance aux BRAF inhibiteurs, et d'autre part de limiter le risque de cancer secondaire, en particulier de cancer épidermoïde de la peau.

ACTUELLEMENT

L’association dabrafénib + tramétinib


Dans deux essais de Phase 3 (COMBI-D et COMBI-V), l'association à mis évidence un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale et de taux de réponses.
Elle est homologuée pour le traitement des adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600

L'association Zelboraf™ (vémurafénib) + cobimétinib

Dans un essai de Phase 3, l'association à mis évidence un bénéfice en termes de survie sans progression, de survie globale et de taux de réponses.

LA TOLÉRANCE DE CES ASSOCIATIONS

Les effets secondaires rapportés ont été, pour les deux types d'association, digestifs, cutanés, oculaires, élévations en règle asymptomatique des enzymes musculaires.
 La survenue de carcinomes épidermoïdes a été plus faible dans le groupe association.

Ce qu'il faut en penser...

Avec l’ipilimumab, les réponses thérapeutiques sont rares mais durables...
Avec les médicaments ciblés comme les anti-BRAF ou les anti-KIT7, les bénéfices sont rapides mais de plus courte durée...
 

Mise à jour

22 juin 2017