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La fertilité chez la femme

La réserve ovarienne...

LE CAPITAL FOLLICULAIRE

Quelques données 
Ce capital est constitué par le stock des cellules germinales formé avant la naissance pour la totalité de la vie reproductive : cette réserve chute ensuite progressivement par des phénomènes d’atrésie et d’ovulation jusqu’à la ménopause.
À la naissance, il existe environ un million de follicules de réserves et 400 000 au début de la puberté. Durant la vie génitale d’une femme, moins de 500 follicules se développeront jusqu'à l’ovulation.
D’après les modèles mathématiques, la diminution de la réserve ovarienne folliculaire serait constante et régulière avec l’âge : à 30 et 40 ans, il ne resterait respectivement dans les ovaires plus que 12 % des follicules formés avant la naissance. Au moment de la ménopause, il resterait moins de 1 000 follicules de réserve par ovaire.

La réserve ovarienne initiale
Elle dépend cependant de variations individuelles. Par conséquent, toute agression portée à cette réserve folliculaire peut induire une insuffisance ovarienne prématurée. Par exemple, une perte de 90 % des follicules de réserve à l’âge de 14 ans provoquera une insuffisance ovarienne prématurée à l’âge de 27 ans...

L’INFERTILITÉ

L'infertilité se définit par l'absence de conception après un an, en l'absence de contraception ou l'absence de conception après 2 ans de rapports réguliers et non protégés.

La fécondabilité d'une femme...

20 % taux mensuel moyen
25 % par cycle à l’arrêt de la contraception orale
12 % par cycle à 1 an et   8 % par cycle à 2 ans

 

Ce n'est pas un problème théorique...

DES CHIFFRES..

Parmi les patients et les patientes traités pour un cancer, environ 10 % sont en âge de procréer, et 5 % sont des enfants, soit environ 17 200 personnes (femmes de moins de 35 ans et hommes de moins de 50 ans).
Environ 4 % des patientes traitées pour un cancer ont moins de 35 ans, ce qui représente en France, environ 10 000 patientes.

UN DÉSIR DE GROSSESSE MALGRÉ TOUT ...

On estime que 70 % des patientes de moins de 45 ans, prises en charge pour le traitement d'un cancer du sein, souhaiteraient un enfant après la fin de leur traitement.

ACTUELLEMENT...

La survie des patients s’améliore du fait de la précocité et de la précision des diagnostics, de l’intensification des traitements. Avec les traitements actuels, les trois quart des malades traités avant l'âge de 45 ans vivent au moins 5 ans.
La prise en charge d’un cancer peut impacter doublement la fertilité d’une jeune femme : d’une part, par le biais de la toxicité directe des traitements et, d’autre part, par le délai imposé après traitement avant de pouvoir envisager une grossesse.

La consultation d’onco-fertilité

POURQUOI ?

Le cancer du sein présente la particularité d’être hormonodépendant, ce qui implique des spécificités en termes de stratégie de préservation de la fertilité. De ce fait, une stimulation ovarienne ne pourra s’envisager qu’après exérèse de la tumeur, afin de ne pas risquer d’induire une prolifération cellulaire tumorale.
De plus, ce cancer peut évoluer dans un contexte de mutation génétique prédisposante (mutations BRCA1/BRCA2 qui aura un impact dans la décision d’utilisation de ce qui a été préservé.

POUQUOI FAIRE ?

Elle est proposée après l’annonce du cancer. Elle a pour objectifs
D'évaluer votre "statut folliculaire ovarien" par un compte de nombre de follicules sur vos ovaires grâce à un bilan échographique et le dosage d’hormone anti-Müllérienne
De vous informer sur les techniques de préservation de la fertilité
De discuter avec vous des modalités de contraception
D'aborder la prise en charge des signes d’insuffisance ovarienne en cours de chimiothérapie.

LA PRESERVATION DE LA FERTILITE

Dans le cas d'une chirurgie programmée et suivie d’une chimiothérapie adjuvante, la préservation de la fertilité pourra être réalisée dans l’intervalle entre la chirurgie et la chimiothérapie.
Dans la situation où une chimiothérapie néoadjuvante est indiquée, la préservation de la fertilité sera pratiquée en urgence, avec une tumeur encore en place.
S'il n’y a pas d’indication de chimiothérapie après le traitement chirurgical, situation rare chez la femme jeune, mais une hormonothérapie est programmée ou un traitement chirurgical suivi d’une radiothérapie seule, sans hormonothérapie, est prévue. Dans ces deux cas, une préservation de la fertilité pourra être discutée en raison de la mise en différé du projet de grossesse qui doit être inférieur à 12 semaines.

LES EFFETS DE LA CHIMIOTHÉRAPIE

POURQUOI ?

Un petit rappel
La fertilité chez la femme dépend du nombre d'ovocytes disponibles. Le processus de l'ovogenèse débute avant la naissance avec un nombre maximal d'ovocytes (6 à 7 millions) vers le cinquième mois de grossesse. Ce nombre diminue rapidement pour n'être que d'un à deux millions à la naissance et seulement 300 000 à la puberté.
Après la puberté, à chaque cycle menstruel, un groupe d'ovocytes est recruté mais un seul deviendra dominant et les autres disparaitront définitivement, ce qui réduira d'autant le capital. Le dosage de la FSH donne une indication, si son taux est en dessous de 30 UI.

La toxicité des traitements

La chimiothérapie et la radiothérapie ont une toxicité directe sur les follicules en cours de croissance avec trouble de la maturation folliculaire, expliquant la survenue rapidement après le début des traitements d’une aménorrhée chimio-induite initiale. La chimiothérapie induit une diminution des follicules primordiaux, leur disparition ou une fibrose ovarienne.
Le capital folliculaire étant maximal pendant la vie embryonnaire et décroissant avec l’âge, l’atteinte ovarienne dépend de l’âge au moment de la chimiothérapie. On observe une diminution des œstrogènes et une élévation parallèle des hormones FSH et LH.

Chez l'enfant
L’ovaire des petites filles serait plus résistant à cette toxicité.
L’insuffisance ovarienne se traduira par l'absence de puberté ou une puberté incomplète avec une absence de règles (aménorrhée) primaire ou secondaire parfois précoce et, plus tard, une infertilité.

Pour les enfants traités pour un cancer l’incidence des insuffisances ovariennes aiguës (survenant pendant ou immédiatement après les traitements) est de 6,3 % et celle d’insuffisance ovarienne précoce (apparaissant plusieurs années après le traitement et avant l’âge de 40 ans) est de 8 %.

Les coupables
Les chimiothérapies les plus souvent associées à une infertilité sont les agents alkylants.
Sur le plan biologique, les hormones FSH et LH seront élevées, l’hormone antimüllérienne (AMH) et l’inhibine, reflet de la réserve ovarienne, seront basses.
Il est important de souligner que le retour ou le maintien des règles et le degré de fertilité ne sont pas synonymes.


LES FACTEURS IMPORTANTS

La nature du/des médicaments et de leur dose
Les agents alkylants sont les plus agressifs pour la fonction ovarienne. Parmi les produits souvent proposés :

Le cyclophosphamide ( Endoxan ), utilisé dans de nombreux protocoles, possède une grande toxicité pour les cellules folliculaires, si la dose totale cumulée est supérieure à 20 g ou  à 500 mg/kg
Le busulphan à fortes doses
Le chlorambucil, la chlormétine, l'ifosfamide, le melphalan, la procarbazine et les nitrosourées (CCNU, BCNU)

Les agents non alkylants, pour leur part, sont moins toxiques pour l'ovaire.
Pour résumer, le niveau de risque d'insuffisance ovarienne après traitement est précisé dans le tableau 1.
Le tableau 2 précise le risque engendré par différents types de protocoles de chimiothérapie communément utilisés.


L'âge lors du traitement
Le risque est âge dépendant, c'est-à-dire qu'il augmente fortement avec l'âge. Il est faible avant 12 ans car à cet âge, la jeune fille possède une importante réserve folliculaire.
Il devient important après 30 ans car
la chimiothérapie peut diminuer les réserves ovariennes. Les cellules folliculaires de l'ovaire en croissance sont très vulnérables et la chimiothérapie peut, ainsi, entraîner la mort des ovocytes.

LES CONSÉQUENCES

Les modifications du cycle menstruel
Une irrégularité du cycle menstruel, souvent allant de pair avec un allongement des intervalles entre les cycles, peut être observée. Les règles peuvent s’arrêter.
L'effet de la chimiothérapie correspond, en fait, à hâter la ménopause. Ainsi, une malade de plus de 40 ans a environ 70 % de risque de subir une castration chimique et l'aménorrhée qui s'ensuit dans environ 80 % des cas, risque d'être définitive.
Au contraire, pour les femmes âgées de moins 30 ans, le risque de perturbation de la menstruation n'est que d'environ un tiers, et si une aménorrhée survient, elle a moins de 20 % de risque d'être définitive.

L'induction d'une ménopause
Le pourcentage d’aménorrhée induite est variable en fonction des définitions, des produits utilisés, de leur association et de leur dose.
Par exemple, une chimiothérapie de type CMF induirait environ 70 % d’aménorrhées mais avec des extrêmes variant entre 0 et 100%. A l'opposé, les chimiothérapies de type "FAC" ou "FEC", à doses conventionnelles, seraient moins toxiques,  34 % contre 69 %...

À 6 mois de la fin de la chimiothérapie, 85 % des femmes ont une reprise de cycles avant 35 ans, 60 % entre 35-40 ans, mais seulement 45 % à 45 ans
La probabilité de garder des règles diminue de 24 % pour chaque année d’âge supplémentaire et 11 % par ganglion envahi, dans le cas d'un cancer du sein.
Si les ovaires ne produisent plus d'hormones, la patiente peut ressentir des symptômes de ménopause comme des bouffées de chaleur.
 

Risque d'aménorrhée en fonction du type de chimiothérapie ou de radiothérapie

 

Risque élevé
> 80 %

Risque intermédiaire
2à - 80 %

Risque faible
< 20 %

Très faible/négligeable
< 5 %

Chlorméthine 
Busulfan 
Procarbazine 
Chlorambucil
Cyclophosphamide 
Ifosfamide 
Melphalan 
Cisplatine , carboplatine 
Doxorubicine 
Taxanes
Chimiothérapie non alkylante (ABVD, CHOP, COP) 
Anthracycline + cytarabine
Méthotrexate + 5-FU + vincristine
Irradiation corporelle totale (12 Gy) 
Irradiation pelvienne sans transposition possible > 4 Gy sur les deux ovaires
Radiothérapie abdominale totale ou pelvienne 10 à < 15 Gy (prépubère) 
Radiothérapie abdominale totale ou pelvienne 5 à 10 Gy, Radiothérapie spinale ≥ 25 Gy (post-pubère) 
   

La radiothérapie

LES PARAMÈTRES IMPORTANTS

Pour la radiothérapie les paramètres importants sont le champ d’irradiation, la dose de rayons administrée et son fractionnement et, enfin, l’âge lors de la radiothérapie
 

SELON LE TYPE D'IRRADIATION

Radiothérapie pelvienne
Les calculs suggèrent que la dose létale pour 50 % du stock d'ovocytes immatures est inférieure à 2 Gy. Une dose de 4 à 5 Gy sur les deux ovaires suffit à induire une hypofertilité.
L'utérus est également très sensible aux effets de la radiothérapie avec une perte d'élasticité et des dommages vasculaires apparaissant dès 14-15 Gy. Les dommages sont d'autant plus grands que la dose est élevée et le volume utérin irradié important.
Une irradiation vaginale, souvent par curiethérapie, peut également entraîner des synéchies vaginales et une hypofertilité.

Radiothérapie de la région hypothalamo-hypophysaire
Il est observé une baisse de la fertilité pour une dose reçue dès 22 Gy sur la région hypothalamo-hypophysaire, voire dès 22 Gy. Dans ce cas, une substitution hormonale est habituellement efficace.

Radiothérapie cranio-spinale
Avec ce type de radiothérapie, les ovaires peuvent être dans le champ des doses reçues ou diffusées. Si c'est le cas, une transposition ovarienne peut être indiquée pour minimiser le risque de dommage ovarien.

L'irradiation corporelle totale (ICT)
La dose de 12 Gy est utilisée dans les conditionnements pour allogreffe de moelle. Des naissances ont été décrites chez les survivants d'allogreffe, même après ICT. Néanmoins, elles restent rares et l'ICT apparaît comme un facteur de risque majeur indépendant à ne pas pouvoir concevoir].

LA RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE

Elle est à risque modéré ou élevé pour la fertilité peut avoir un effet additif. Néanmoins, la combinaison d'une chimiothérapie comportant des alkylants et d'une irradiation abdomino-pelvienne engendre un risque majeur d'insuffisance ovarienne.

 

Dose en Gray (Gy)

Site & Age

Impact

2 Gy

Dose délivrée aux ovaires

50 % réduction du pool folliculaire

6 Gy

Impact significatif sur la réserve ovarienne

14,3 Gy

Dose délivrée sur le pelvis à 30 ans

Insuffisance ovarienne prématurée +++

20,3 Gy

Dose délivrée sur le pelvis à la naissance

15 à 30 Gy

Dose délivrée à l’utérus
(impact plus fort si la femme est jeune)

Fibrose et remaniements vasculaires : risque de défaut d’implantation

Problèmes obstétricaux (retard de croissance intra-utérin - RCIU, prématurité)

50 à 60 Gy

Curiethérapie vaginale

Faible impact ovarien notamment après transposition ovarienne

Problèmes obstétricaux (RCIU, prématurité)

12 Gy en 6 fractions
à mi- épaisseur de l’abdomen ou équivalent

Irradiation corporelle totale

Risque d’insuffisance ovarienne +++

Risque de fausses couches

 

Risque d'infertilité en fonction des traitements par maladie

 

Risque élevé > 80 % Risque intermédiaire Risque faible

Irradiation complète (pour une greffe de moelle par exemple) ou irradiation du pelvis 
Chimiothérapie de conditionnement pour une greffe de moelle 
Maladie de Hodgkin (médicaments alkylants) 
Sarcomes des tissus mous en cas de maladie métastatique 
Cancer du sein

Leucémie aiguë myéloblastique 
Hépatoblastome 
Ostéosarcome ou le sarcome d'Ewing 
Sarcomes des tissus mous 
Lymphomes et maladie de Hodgkin 
Tumeur cérébrale avec irradiation cranio-spinale ou crânienne irradiation de plus >24 Gy

Leucémie aiguë lymphoblastique 
Tumeur de Wilms 
Sarcomes des tissus mous de grade I 
Les tumeurs germinales ne nécessitant pas d'irradiation 
Rétinoblastome 
Tumeur cérébrale opérée mais avec une irradiation crânienne < 24 Gy 

En cas de GREFFE DE MOELLE OSSEUSE

Les conséquences sur la fertilité dépendent du conditionnement. Dans le cas d'une abrasion médullaire par radiochimiothérapie, une insuffisance ovarienne est observée dans 60 à 100 % des cas.
Dans les suites de greffe de moelle, l'âge est un paramètre fondamental. Les taux suivants sont observés :

  • 20 % des femmes ont fonction ovarienne normale avec règles normales
  • 15 % ont règles normales mais le taux de FSH et /ou LH sont élevés traduisant une fonction ovarienne altérée
  • 65 % ont une insuffisance ovarienne complète

LES CANCERS GYNÉCOLOGIQUES

LE CANCER DU COL DE L'UTÉRUS

Les lésions précancéreuses du col utérin (CIN 2 & 3)
Elles sont facilement traitées à l'anse diathermique et par conisation. Ces traitements  n'ont pas d'influence sur la fertilité. Il n'ont pas, non plus, d'effets néfastes sur le devenir de la grossesse en termes de poids de naissance et d'accouchements prématurés.

Les alternatives à l'hystérectomie radicale en cas de cancer invasif
Un traitement conservateur peut être envisagé lorsque le cancer est limité au col utérin.
Les patientes présentant des cancers micro-invasifs, peuvent être traitées par simple conisation sans autre intervention car le risque d'extension à distance est inférieur à 1 %.

Pour les patientes au stade 1a2 et 1b, s i l'hystérectomie et le curage iliaque externe restent l'intervention de référence, il est proposé chez les patientes n’ayant pas eu d’enfant, dont l'endocol n'est pas envahi après vérification par IRM, de réaliser une intervention de Dargent mixte par voie vaginale et par voie cœlioscopique consistant en une ablation du col de l'utérus (trachélectomie) associée à un curage iliaque externe bilatéral. Cette technique permet de conserver un espoir de mener à bien une grossesse dans environ 50 % des cas. Néanmoins, cette grossesse nécessitera une surveillance accrue car, en l'absence de col, des incidents peuvent survenir.
Pour les autres stades, l'association radio-chirurgicale ou radiothérapie exclusive reste le traitement standard et il n'est pas envisagé de possibilités de traitement conservateur.

Quelles mesures prendre ?
Il est possible de préserver la fertilité ovarienne par les mesures conservatoires comme la réalisation d'une transposition ovarienne avant irradiation pelvienne, en particulier avant curiethérapie. De plus, lorsque le traitement a comporté une hystérectomie, certains travaux font état de la possibilité d'une fécondation in vitro préalable au traitement avec congélation embryonnaire et transfert des embryons chez une mère porteuse, si la loi évolue dans ce sens.

LE CANCER DE L'ENDOMÈTRE

C'est un cas rare car ce type de cancer n'affecte que moins de 5 % des femmes en âge de procréer. Un traitement conservateur d'un adénocarcinome de l'endomètre localisé de stade 1 est possible. Un traitement hormonal, visant à obtenir une rémission, suivi d'une hystérectomie après la grossesse est option envisageable 

LE CANCER DE L'OVAIRE

La question de la fertilité se pose car 15 % des cancers de l'ovaire, 50 % des tumeurs dites border-line et 90 % des tumeurs germinales surviennent avant 40 ans.
Les éléments du choix thérapeutique sont fonction du type, du grade tumoral et du stade tumoral.

Les possibilités thérapeutiques peuvent correspondre soit à un traitement chirurgical conservateur définitif ou d'attente, soit à une fécondation in vitro (FIV) préalable à l'ovariectomie.

Situations ou la fonction ovarienne peut être préservée en cas de cancers gynécologiques...

La préservation ovarienne chez les femmes pré-ménopausées présentant :

  1. Cancer du col de l'utérus : adénocarcinome associé au HPV de stade 1 ou 2A et carcinome pavimenteux nécessitant une hystérectomie radicale
  2. Cancer de l'endomètre de stade 1 de bas grade (non associé à un syndrome de Lynch ou porteur d'une mutation TP53)  ; le futur sous-typage moléculaire du cancer de l'endomètre pourrait améliorer la prise en charge
  3. Cancer de l'ovaire : l'ovaire controlatéral de bas grade de stade 1 (A) pourrait être préservé après avoir expliqué le risque de récidive de 6 à 13 % dans l'ovaire préservé ; tumeurs germinales avec maladie unilatérale précoce

Proposer une transposition élective chez les femmes de moins de 40 ans présentant :

  1. Cancer du col de l'utérus localement avancé, si une chimioradiothérapie primaire est prévue
  2. Cancer du rectum nécessitant une chimioradiothérapie néoadjuvante
  3. Cancers nécessitant une radiothérapie pelvienne (anus, vulve, sarcome, etc. ...)

Proposer la transposition peropératoire chez les femmes présentant :

  1. Cancer du col de l'utérus : si l'hystérectomie radicale est abandonnée en raison d'un ganglion positif ou si une irradiation adjuvante est probable
  2. Cancer du rectum : si une radiothérapie adjuvante est susceptible d'être nécessaire en raison de marges étroites ou de complications peropératoires
     
Fertilité chez la Femme

QUELLE PRISE EN CHARGE EN CAS D’INFERTILITÉ APRÈS UN CANCER TRAITé ?

LA RÉSERVE OVARIENNE

Elle correspond à la quantité d'ovocytes présents dans les follicules primordiaux et qui peuvent donc être fécondés.
La réserve ovarienne est prédictive de la fécondité naturelle ou assistée.

LES METHODES VAIDEES D'EVALUATION

Les marqueurs sanguins
Au 3 ème jour du cycle, un taux de FSH élevé ou d’estradiol élevé associé à un taux de FSH normal sont des marqueurs d’insuffisance ovarienne.
Pour évaluer la réserve ovarienne, le taux d’ AMH (hormone anti müllerienne) est un marqueur très précoce. On observe une diminution dès 8 ans avant la ménopause.
Le seuil est de 21 pmol/l entre 20 et 35 ans.

Le compte des follicules antraux par échographie pelvienne
Cet examen permet d'estimer le nombre total de follicules restants. Un compte folliculaire < 7 est très évocateur d’une diminution de la réserve ovarienne. Ce compte est réalisé au cours d’une échographie pelvienne par voie endovaginale réalisée en début de cycle. La mesure du volume ovarien est également un reflet de la réserve ovarienne.

VOTRE FONCTION OVARIENNE ÉTAIT DÉJÀ PERTURBÉE...

En raison de la chimiothérapie, ou tout simplement en raison de l’âge, souvent dès 38 ans, il existe une insuffisance ovarienne, attestée par une FSH augmentée et une inhibine B basse. Au couple qui désire un enfant, on peut alors faire deux propositions :

  • Le don d’ovocyte, mais la législation en vigueur en France rend cette méthode difficile d’accès car le don est gratuit, et très peu de femmes acceptent d’être des donneuses. La possibilité récente de réimplanter chez la receveuse des embryons frais soulève l’espoir d’élargir le nombre de couples qui bénéficieront de cette technique en France
  • Le passage par une mère « donneuse » est devenu récemment possible en France. Il permet à un couple de bénéficier d’un embryon surnuméraire congelé d’un couple ayant effectué une FIV. En pratique, cette méthode s’adresse aux couples présentant une double infertilité (féminine et masculine) et ne pouvant recourir à d’autres méthodes.



Ces deux techniques présentent l’avantage de ne pas nécessiter de stimulation ovarienne chez la receveuse.

VOTRE FONCTION OVARIENNE EST INTÈGRE...

Les conditions
Après feu vert des cancérologues pour la mise en route d’une grossesse et après bilan global de l’infertilité, il arrive parfois que la prise en charge de l’infertilité d’un couple nécessite le recours à une technique de procréation médicalement assistée, comme une insémination artificielle, une FIV et/ou micro-injection de spermatozoïde in vitro dans l’ovocyte (ICSI) .

Les problèmes
C’est celui d’une stimulation des ovaires après cancer du sein qui est posé.
Si la femme ovule, le recours à ces techniques en « cycles spontanés » reste possible et permet d’éviter une stimulation, mais se heurte à des taux de succès très faibles.
Dans les autres cas, si la femme n’ovule pas, ou s’il s’agit d’une infertilité sévère. Dans ce cas, les médecins ont un dilemme : faut-il, par crainte des effets de la stimulation, interdire toute tentative, et orienter d’emblée ce couple vers l’adoption ? Certaines équipes (notamment à l’étranger) proposent des protocoles de stimulation adaptés, sous surveillance très attentive des taux d’estradiolémie.

LES AUTRES TYPES DE CANCERS

LES HÉMOPATHIES MALIGNES

Les traitements de chimiothérapie utilisés lors d'hémopathies ou de chimiothérapie, radiothérapie (conditionnement pour greffe de moelle) entraînent un état de ménopause dans environ 85 % des cas.
Lorsqu'une grossesse survient, il existe une augmentation du nombre de fausses couches spontanées et des accouchements prématurés sans qu'il y ait augmentation du nombre d'anomalies congénitales fœtales.

Les leucémies aigües lymphoblastiques
Les traitements, le plus souvent chez l'enfant, à base de cyclophosphamide et de cytosine n'entraînent que peu anomalies ovariennes sauf si un traitement d’intensification est mis en œuvre pour une greffe de moelle osseuse

Les lymphomes ou la maladie de Hodgkin
Les protocoles à base de chlorambucil et de procarbazine ont peu d’effets délétères dans l’enfance quand seule une chimiothérapie est prescrite. En revanche, le même traitement chez l'adulte induit une aménorrhée définitive

LE CANCER DE LA THYROÏDE

L'irradiation par l'iode-131 est une méthode de traitement fréquemment utilisée qui est particulièrement efficace pour l’éradication des tumeurs thyroïdiennes métastasées. Il n'existe pas de conséquences de cette irradiation et ces patientes ne présentent pas de troubles de la fertilité ni d'augmentation du nombre d'accouchements prématurés.

LES TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX

Elles sont traitées par des protocoles contenant des nitrosourées comme le CCNU ou BCNU. Les anomalies sont moins sévères que pour le garçon et réversibles.

EN RÉSUMÉ....

Le tableau ci-dessous résume le risque d'insuffisance ovarienne en fonction du traitement reçu pour guérir la maladie.

La loi de bioéthique du 2 août 2021

LES NOUVEAUTES

Elle précise clairement que « toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité peut bénéficier du recueil et de la conservation en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité ».

Loi de bioéthique de 2021 prévoit l’extension de la PMA aux femmes seules et aux couples lesbiens, et instaure le principe d'une filiation similaire à celles des enfants d'hétérosexuels. De fait, la loi supprime la condition d’accès tenant au fait d’être un couple formé d’un homme et d’une femme souffrant d’une infertilité médicalement diagnostiquée ou d’un risque de transmission à l’enfant ou à l’autre membre du couple d’une maladie d’une particulière gravité.

De plus, l’équipe médicale doit informer le couple ou la femme candidate à la PMA avec tiers donneur de la possibilité d’accès aux informations non identifiantes (l’âge, l’état général au moment du don, les caractéristiques physiques, la situation de famille et professionnelle et la motivation du don)  et à l’identité du donneur ou de la donneuse.

L'AUTO-CONSERVAION DES GAMETES

Les femmes entre 29 et 37 ans, et les hommes entre 29 et 45 ans ont dorénavant accès à cette autoconservation de leurs gamètes en vue d’une utilisation ultérieure.

Elle n’est pas remboursée par la Sécurité Sociale, mais ne peut pas non plus être prise en charge ou compensée, de manière directe ou indirecte, par l’employeur ou toute personne morale vis-à-vis de laquelle la personne est placée dans une situation de dépendance économique.

Examen

EN PRATIQUE CE QUE L’ON PEUT VOUS PROPOSER…

LA SUPPRESSION OVARIENNE PAR LES AGONISTES DE LA LH-RH
 
Le principe.
C'est de mettre en repos les ovaires durant la chimiothérapie. Pour cela, on utilise un agoniste de la LH-RH/GnRH prescrit une semaine avant la chimiothérapie.
C'est une méthode parfois proposée pour tenter de préserver la fertilité des jeunes femmes dont le cancer n'exprime pas les récepteurs hormonaux.
 
Ce qu'il faut en penser...
Les résultats des études sont contradictoires et ne semblent, globalement, pas en faveur de cette technique.
 
LA CONGÉLATION D'EMBRYON
 
C’est la technique la plus efficace pour préserver la fertilité...
Après le traitement chirurgical et avant la chimiothérapie, une stimulation ovarienne est effectuée. Les ovocytes prélevés sont mis en présence des spermatozoïdes du conjoint. Après fécondation in vitro (FIV), les embryons obtenus sont congelés et seront réimplantés ultérieurement dans l’utérus de la patiente, à distance de la fin des traitements.
 
Les limites de la technique...
lle ne s’adresse qu’à des couples constitués et doit être effectuée rapidement, ce qui soulève des problèmes pratiques.
L’effet de la stimulation ovarienne sur le risque de récidive du cancer à long terme n’est pas connu. De plus, toute tératogénicité des composés utilisés pour obtenir la stimulation doit être absolument écartée.
 
LA CONGÉLATION D'OVOCYTES
 
Le principe...
Il consiste à effectuer une stimulation ovarienne et à congeler les ovocytes matures obtenus, comme on congèle le sperme. Il n’est donc pas nécessaire que la patiente ait un conjoint.
 
Les limites de la technique
Les taux de succès (35 à 45 %) sont encore très faibles actuellement, car la congélation et la décongélation ovocytaire posent de nombreux problèmes techniques. Il faut savoir que plusieurs études récentes ont montré que cette technique ne serait pas totalement dépourvue de risques car des cellules malignes pourraient être ré-implantées. De plus, cette technique soulève les mêmes questions que la précédente, concernant notamment les risques carcinologiques d’une stimulation ovarienne et d’une éventuelle hyperestrogénie, surtout en cas de cancer hormonodépendant.
 
LA MATURATION OVOCYTAIRE in vitro
 
Cette méthode est en cours de développement et d'évaluation. Son avantage est de pouvoir être réalisée sans délai et ne nécessite pas d'exposition hormonale. Elle consiste à prélever des ovocytes immatures dont la maturation sera effectuée au laboratoire.
 
LA CRYOCONSERVATION OVARIENNE
 
Le principe...
Avant la chimiothérapie, un ovaire est prélevé partiellement ou totalement, le plus souvent par cœlioscopie, et congelé. À distance des traitements, des fragments seront décongelés, puis réimplantés chez la patiente, soit dans le pelvis, autogreffe orthotopique, soit dans un site plus facile d’accès, comme l’avant-bras, autogreffe hétérotopique. Une croissance folliculaire peut ensuite survenir, soit spontanément, soit après stimulation ovarienne, et l’ovocyte est prélevé. Après FIV, l’embryon obtenu est réimplanté dans l’utérus de la patiente.
 
En pratique...
En France, cette technique est pratiquée dans environ 25 centres d’ d'Assistance Médicale à la Procréation ( AMP).
Les patientes et/ou leurs parents sont reçus en urgence en consultation. Après avoir posé l’indication de congélation de tissu ovarien, il vous sera expliqué le protocole de congélation, de conservation et les incertitudes d’utilisation du tissu ovarien. Si après une information claire et exhaustive vous acceptez, un consentement est signé.
Cette technique peut être proposée aux patientes pubères, quel que soit leur statut marital.   
 
Les limites de la technique
La cryoconservation d’ovocytes et d’embryons nécessite une stimulation de l’ovulation, faisable si le traitement contre le cancer ne doit pas être institué rapidement et si la tumeur n’est pas hormono-dépendante. De plus, le rapport bénéfice/risque de cette technique doit être apprécié chez les très jeunes femmes ayant un cancer du sein, car le risque d’infertilité après chimiothérapie n’est alors pas très élevé, et l’ablation d’un ovaire réduirait d’emblée notablement leur capital folliculaire. Enfin, cette technique pose le problème spécifique de la réintroduction éventuelle de cellules cancéreuses dans l’organisme (métastases ovariennes occultes).
 
LES AUTRES OPTIONS
 
La désescalade thérapeutique est un sujet majeur de recherche, surtout dans le domaine du cancer du sein et de certaines hémopathies malignes chez la femme jeune. La possibilité, au moins dans certains cas de cancers du sein, d’éviter des chimiothérapies, ou de les remplacer par des hormonothérapies adjuvantes moins toxiques pour les ovaires, constituerait un moyen efficace de préserver la fertilité des jeunes femmes.

Quand envisager un traitement substitutif de la ménopause ?

Traitement substitutif non recommandé

  1. Gliomes, méningiome (récepteurs hormonaux)
  2. Cancers du sein
  3. Cancer du poumon (parfois répondeur aux estrogènes)
  4. Cancer de la vessie (parfois répondeur aux estrogènes)
  5. Cancer de l'estomac ou de l'œsophage) (présence de récepteurs aux estrogènes et aux androgènes)

Traitement substitutif possible

  1. Cancers ORL
  2. Cancer de la thyroïde
  3. Cancer primitif du foie
  4. Cancer du pancréas
  5. Cancer du rein
  6. Mélanome
  7. Lymphomes


Traitement substitutif recommandé

Cancer colorectal
 

Techniques de préservation de la fertilité féminine en fonction de l'âge

Age Méthodes envisageables
Jeune enfant Cryoconservation de tissu ovarien
Adolescente post-pubère Cryoconservation de tissu ovarien
Cryoconservation d’ovocytes
Adulte non en couple Cryoconservation de tissu ovarien
Stimulation ovarienne et vitrification des ovocytes matures
Maturation ovocytaire in vitro et vitrification
Adulte en couple Cryoconservation de tissu ovarien
Stimulation ovarienne et vitrification des ovocytes matures
Maturation ovocytaire in vitro et vitrification
Stimulation ovarienne pour FIV et conservation embryonnaire

Avantages et inconvénients des différentes méthodes

Techniques Avantages Inconvénients
FIV avec congélation d’embryons Efficacité Nécessite un partenaire ou un donneur 
Lorsque le sperme de donneur n’est pas utilisé, les embryons sont légalement détenus par les deux partenaires 
Risques potentiels liés à l’induction de l’ovulation
Cryopréservation d’ovocytes matures Ne nécessite pas de partenaire ni de donneur Peut retarder le début du traitement 
Risques potentiels liés à l’induction de l’ovulation 
Peu de grossesses décrites
Cryopréservation d’ovocytes immatures et maturation in vitro Ni partenaire ni de donneur 
Pas d’induction de l’ovulation pour les jeunes filles 
Pas de retard au traitement
Couplage possible à la cryopréservation
Expérimental
Cryopréservation du cortex + greffe Ni partenaire ni de donneur 
Facile
Expérimental 
Risques théoriques de cancérisation/métastases 
Chirurgical
Analogues GnRH pendant la chimiothérapie Ni partenaire ni donneur 
Facile 
Non invasif
Efficacité non prouvée 
Syndrome climatérique 
Diminution potentielle de l’efficacité de la chimiothérapie

La Procréation médicalement assistée (PMA)

L'EVOLUTION DU CADRE JURIDIQUE FRANÇAIS

Le cadre légal de la PMA est défini par la loi du 29 juillet 1994 dite de bioéthique qui dans ses attendus mentionne que ..." L’homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure de faire la preuve d’une vie commune d’au moins deux ans et consentent préalablement à l’insémination ou au transfert des embryons ". En France, le parlement a adopté, en 2019, l’extension de la PMA aux couples de femmes et aux femmes seules.

Elle implique un délai de réflexion d’un mois et un consentement éclairé écrit.

LES TECHNIQUES

Ce sont des artifices permettant de relayer sinon de remplacer un processus naturel défaillant dont la finalité est de favoriser la rencontre entre le spermatozoïde et l’ovocyte.
L'insémination artificielle, intravaginale ou intracervicale, est une fécondation naturelle in utero .
Elle peut être réalisée selon deux  types de protocoles :

  1. Intra-conjugal (IAC)
  2. Avec le sperme d'un donneur  (IAD)

La fécondation in vitro, qui est une  fécondation naturelle "en éprouvette", peut être réalisée selon deux procédés :

  1. Avec ou sans micro-injection ( FIV-ICSI)
  2. Avec ovocytes de donneuse (DO)


QUELQUES INFORMATIONS SUR CES TECHNIQUES

L'insémination artificielle

L'insémination intraconjugale (IAC)
C'est une technique relativement ancienne car la première décrite et réalisée par J. Hunter remonte à 1791 qui insémine la femme d'un drapier avec le sperme de ce dernier et obtient une grossesse. C'est la première insémination artificielle humaine.
En France, on réalise annuellement 50 000 cycles d’insémination artificielle par an.

L'insémination avec sperme de donneur  (IAD)
Elle est réalisée grâce à un don de sperme à un couple qui a des enfants ou à un couple qui en désire.
Le principes du don sont sa gratuité et son anonymat. Cette technique est prise en charge à 100 % par l'Assurance Maladie

La fécondation in vitro
La naissance de Louise Brown remonte déjà à 1978 !
Au début, la technique se faisait en cycle spontané, c'est-à-dire, un ovocyte, un embryon mais les résultats étaient médiocres avec environ 10 % de grossesses par ponction.
De nos jours, la technique dite de super-ovulation permet s'obtenir plusieurs ovocytes, donc  plusieurs embryons. Elle augmente la probabilité de grossesse mais aussi le risque de grossesses multiples. Il existe deux techniques, avec ou sans micro-injection (ICSI - Intracytoplasmic sperm injection ).

La fécondation in vitro   avec ovocytes de donneuse (DO)
Le don d'ovocytes est d'apparition plus récente, 1990. Les principes le régissant sont la gratuité et l'anonymat.
Cette technique est encore peu utilisée en raison de problèmes matériels  et un nombre insuffisant de donneuses d’ovocytes

L'accueil des embryons
Il est prévu par la loi de 1994. Pour le couple receveur, il s’agit d’un transfert embryonnaire intra-utérin après décongélation.
La première naissance en France avec cette technique a eu lieu en 2004 et depuis, 20 enfants nés d’un don d’embryons par an.
Dans la mesure du possible, l’attribution des embryons tient compte des caractères physiques principaux des donneurs et du couple receveur (ethnie, couleur de la peau, yeux).

La gestation pour autrui  (GPA) - les mères porteuses
Cette technique est interdite en France.
Dans ce cas, on fait appel à l’utérus d’une "mère porteuse", qui nourrira l’embryon pendant 9 mois, puis le remettra au couple géniteur.
 

Critères pour la PMA la loi de 2021

Receveuse Donneuse

Couples 
Couples de femmes
Femme seule
Insuffisance ovarienne confirmée 
Moins de 43 ans
Couples 

Mère de famille 
Moins de 37 ans 
Accord du conjoint

Bilan médical: FSH élevée, inhibine B effondrée 
Hystérographie normale 
Echographie Doppler utérin 
Sérologies normales 
Entretien avec un(e) psychologue 
Consentement en vue d’un don devant le Juge ou le Notaire

Protocole de stimulation et ponction FIV

Deux adresses importantes !

Le GEDO (Groupe d’Étude sur le Don d’Ovocytes)

Le site du GEDO propose des informations pour tout public :

  • liste des centres habilités pour le don d’ovocytes
  • Informations sur le don d’ovocytes
  • Sélection de ressources sur l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
  • De l’information réservée aux professionnels des GEDO

 

Le CECOS (Centre d’Étude et de Conservation des Œufs et du Sperme humains)

Le site du CECOS propose des informations pour tout public :

  • Liste des centres habilités pour le don de sperme
  • Informations sur le don de sperme, l’autoconservation de sperme
  • Sélection de ressources sur l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
  • De l’information réservée aux professionnels des CECOS

 

Mise à jour

8 mars 2024