La fertilité chez la femme

Une définition...

L'infertilité est définie comme l'absence de conception après un an en l'absence de contraception.

Ce n'est pas un problème théorique...

Actuellement, environ 4 % des patients traités pour un cancer ont moins de 35 ans, ce qui représente en France, environ 10 000 patientes.
Avec les traitements actuels, les trois quart des malades traités avant l'âge de 45 ans vivent au moins 5 ans.

LES EFFETS DE LA CHIMIOTHÉRAPIE

POURQUOI ?

Un petit rappel

La fertilité chez la femme dépend du nombre d'ovocytes disponibles. Le processus de l'ovogenèse débute avant la naissance avec un nombre maximal d'ovocytes (6 à 7 millions) vers le 5 ^ème mois de grossesse. Ce nombre diminue rapidement pour n'être que d'un à deux millions à la naissance et seulement 300 000 à la puberté.
Après la puberté, à chaque cycle menstruel, un groupe d'ovocytes est recruté mais un seul deviendra dominant et les autres disparaitront définitivement, ce qui réduira d'autant le capital. Le dosage de la FSH est une indication si son taux est en dessous de 30 UI.

La toxicité des traitements

Elle est la conséquence de la déplétion des follicules primordiaux. Le capital folliculaire étant maximal pendant la vie embryonnaire et décroissant avec l’âge, l’atteinte ovarienne dépend de l’âge au moment de la chimiothérapie.

Chez l'enfant

L’ovaire des petites filles serait plus résistant à cette toxicité. L’insuffisance ovarienne se traduira par un impubérisme ou une puberté incomplète avec une absence de règles (aménorrhée) primaire ou secondaire parfois précoce et une infertilité.
Sur le plan biologique, les hormones FSH et LH seront élevées, l’hormone antimüllérienne (AMH) et l’inhibine, reflet de la réserve ovarienne, seront basses.
Il est important de souligner que le retour ou le maintien des règles et le degré de fertilité ne sont pas synonymes.

LES FACTEURS IMPORTANTS

Les traitements du cancer

Ils affectent surtout chez les femmes de plus de 30 ans chez qui la chimiothérapie peut diminuer les réserves ovariennes car les cellules folliculaires de l'ovaire en croissance sont très vulnérables.
La chimiothérapie peut, ainsi, entraîner la mort des ovocytes. La toxicité est fonction des produits utilisés, de la dose cumulée et surtout de l’âge.

La nature du/des médicaments et de leur dose

Les agents alkylants sont les plus agressifs pour la fonction ovarienne. Parmi les produits souvent proposés :

• Le cyclophosphamide ( Endoxan ^TM ), utilisé dans de nombreux protocoles, possède une grande toxicité pour les cellules folliculaires, si la dose totale cumulée est supérieure à 20 g ou  à 500 mg/kg
• Le busulphan à fortes doses
• Le chlorambucil, la chlormétine, l'ifosfamide, le melphalan, la procarbazine et les nitrosourées (CCNU, BCNU)

Les agents non alkylants, pour leur part, sont moins toxiques pour l'ovaire. Pour résumer, le niveau de risque d'insuffisance ovarienne après traitement est précisé dans le tableau 1.
Le tableau 2 précise le risque engendré par différents types de protocoles de chimiothérapie communément utilisés.

L'âge lors du traitement

Le risque est âge dépendant, c'est-à-dire qu'il augmente fortement avec l'âge. Il est faible avant 12 ans car à cette âge, la jeune fille possède une importante réserve folliculaire. Il devient important après 30 ans.

Le cycle menstruel

Cet effet sur les règles est facteur de l'âge de la malade.
Une irrégularité du cycle menstruel, souvent allant de pair avec un allongement des intervalles entre les cycles, peut être observée.
Les règles peuvent s’arrêter. Si les ovaires ne produisent plus d'hormones, la patiente peut ressentir des symptômes de ménopause comme des bouffées de chaleur.
L'effet de la chimiothérapie correspond, en fait, à hâter la ménopause. Ainsi, une malade de plus de 40 ans a environ 70 % de risque de subir une castration chimique et l'aménorrhée qui s'ensuit dans environ 80 % des cas, risque d'être définitive.
Au contraire, pour les femmes âgées de moins 30 ans, le risque de perturbation de la menstruation n'est que d'environ un tiers, et si une aménorrhée survient, elle a moins de 20 % de risque d'être définitive.

L'induction d'une ménopause

Avec le cyclophosphamide, une ménopause définitive peut s'observer pour les fortes doses.
Une ménopause précoce est à craindre quelque soit l'âge au traitement en raison des lésions des cellules folliculaires. Le traitement diminue alors le capital folliculaire.

IMPORTANT

Il faut rappeler que la toxicité de la chimiothérapie sur la sphère génitale s'ajoute aux agressions de la maladie et des autres thérapeutiques, notamment la radiothérapie.

évaluer le risque ...

Les autres traitements

LA RADIOTHÉRAPIE

Elle peut affecter la fertilité de plusieurs façons :

• L'irradiation cérébrale, en particulier hypophysaire, modifie la fonction gonadotrope par une diminution des stimulines comme la LH ou la FSH qui commandent les fonctions ovariennes et la prolifération de l'utérus
• L'irradiation ovarienne touche le capital folliculaire
• L'irradiation de l'utérus entraîne des lésions de l'endomètre et modifie sa capacité à permettre la nidification d'un ovule fécondé.

• Le champ d’irradiation
• La dose de rayons administrée et son fractionnement
• L’âge lors de la radiothérapie

• 20 % des femmes ont fonction ovarienne normale avec règles normales
• 15 % ont règles normales mais le taux de FSH et /ou LH sont élevés traduisant une fonction ovarienne altérée
• 65 % ont une insuffisance ovarienne complète

LES CANCERS GYNÉCOLOGIQUES

LE CANCER DU COL DE L'UTÉRUS

Les lésions pré-cancéreuses du col utérin (CIN 2 & 3)

Elles sont facilement traitées à l'anse diathermique et par conisation. Ces traitements  n'ont pas d'influence sur la fertilité. Il n'ont pas, non plus, d'effets néfastes sur le devenir de la grossesse en termes de poids de naissance et d'accouchements prématurés.

Les alternatives à l'hystérectomie radicale en cas de cancer invasif

Un traitement conservateur peut être envisagé lorsque le cancer est limité au col utérin.
Les patientes présentant des cancers micro-invasifs, peuvent être traitées par simple conisation sans autre intervention car le risque d'extension à distance est inférieur à 1 %.
Pour les patientes au stade 1a2 et 1b, s i l'hystérectomie et le curage iliaque externe restent l'intervention de référence, il est proposé chez les patientes n’ayant pas eu d’enfant, dont l'endocol n'est pas envahi après vérification par IRM, de réaliser une intervention de Dargent mixte par voie vaginale et par voie cœlioscopique consistant en une ablation du col de l'utérus (trachélectomie) associée à un curage iliaque externe bilatéral. Cette technique permet de conserver un espoir de mener à bien une grossesse dans environ 50 % des cas. Néanmoins, cette grossesse nécessitera une surveillance accrue car, en l'absence de col, des incidents peuvent survenir.

Pour les autres stades, l'association radio-chirurgicale ou radiothérapie exclusive reste le traitement standard et il n'est pas envisagé de possibilités de traitement conservateur.

Quelles mesures prendre ?

Il est possible de préserver la fertilité ovarienne par les mesures conservatoires suivantes.

• La réalisation d'une transposition ovarienne avant irradiation pelvienne, en particulier avant curiethérapie
• Lorsque le traitement a comporté une hystérectomie, certains travaux font état de la possibilité d'une fécondation in vitro préalable au traitement avec congélation embryonnaire et transfert des embryons chez une mère porteuse, si la loi évolue dans ce sens
  

LE CANCER DE L'ENDOMÈTRE

C'est un cas rare car ce type de cancer n'affecte que moins de 5 % des femmes en âge de procréer.
Un traitement conservateur d'un adénocarcinome de l'endomètre localisé de stade 1 est possible. Un traitement hormonal, visant à obtenir une rémission, suivi d'une hystérectomie après la grossesse est option envisageable 

LE CANCER DE L'OVAIRE

La question de la fertilité se pose car 15 % des cancers de l'ovaire, 50 % des tumeurs dites border-line et 90 % des tumeurs germinales surviennent avant 40 ans.
Les éléments du choix thérapeutique sont fonction du type, du grade tumoral et du stade tumoral.
Les possibilités thérapeutiques peuvent correspondre soit à un traitement chirurgical conservateur définitif ou d'attente, soit à une fécondation in vitro (FIV) préalable à l'ovariectomie.

LES AUTRES TYPES DE CANCERS

LES HÉMOPATHIES MALIGNES

Les traitements de chimiothérapie utilisés lors d'hémopathies ou de chimiothérapie, radiothérapie (conditionnement pour greffe de moelle) entraînent un état de ménopause dans environ 85 % des cas.
Lorsqu'une grossesse survient, il existe une augmentation du nombre de fausses couches spontanées et des accouchements prématurés sans qu'il y ait augmentation du nombre d'anomalies congénitales fœtales.

Les leucémies aigües lymphoblastiques

Les traitements, le plus souvent chez l'enfant, à base de cyclophosphamide et de cytosine n'entraînent que peu anomalies ovariennes sauf si un traitement d’intensification est mis en œuvre pour une greffe de moelle osseuse

Les lymphomes ou la maladie de Hodgkin

Les protocoles à base de chlorambucil et de procarbazine ont peu d’effets délétères dans l’enfance quand seule une chimiothérapie est prescrite. En revanche, le même traitement chez l'adulte induit une aménorrhée définitive

LE CANCER DE LA THYROÏDE

L'irradiation par l'iode-131 est une méthode de traitement fréquemment utilisée qui est particulièrement efficace pour l’éradication des tumeurs thyroïdiennes métastasées. Il n'existe pas de conséquences de cette irradiation et ces patientes ne présentent pas de troubles de la fertilité ni d'augmentation du nombre d'accouchements prématurés.

LES TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX

Elles sont traitées par des protocoles contenant des nitrosourées comme le CCNU ou BCNU. Les anomalies sont moins sévères que pour le garçon et réversibles.

EN RÉSUMÉ....

Le tableau ci-dessous résume le risque d'insuffisance ovarienne en fonction du traitement reçu pour guérir la maladie.

ASSISTANCE Médicale à la Procréation (AMP), en France

LE CADRE JURIDIQUE

Le cadre légal de l'AMP est défini par la loi du 29 juillet 1994 dite de bioéthique qui dans ses attendus mentionne que ..." L’homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure de faire la preuve d’une vie commune d’au moins deux ans et consentent préalablement à l’insémination ou au transfert des embryons ".
Elle implique un délai de réflexion d’un mois et un consentement éclairé écrit.

LES TECHNIQUES

Ce sont des artifices permettant de relayer sinon de remplacer un processus naturel défaillant dont la finalité est de favoriser la rencontre entre le spermatozoïde et l’ovocyte.
L'insémination artificielle, qui est une fécondation naturelle in utero , peut être réalisée selon deux  types de protocoles :

• Intra-conjugal (IAC)
• Avec le sperme d'un donneur  (IAD)

La fécondation in vitro, qui est une  fécondation naturelle "en éprouvette", peut être réalisée selon deux procédés :

• Avec ou sans micro-injection ( FIV-ICSI)
• Avec ovocytes de donneuse (DO)

QUELQUES INFORMATIONS SUR CES TECHNIQUES

L'insémination artificielle

L'insémination intraconjugale (IAC)
C'est une technique relativement ancienne car la première décrite et réalisée par J. Hunter remonte à 1791 qui insémine la femme d'un drapier avec le sperme de ce dernier et obtient une grossesse. C'est la première insémination artificielle humaine.
En France, on réalise annuellement 50 000 cycles d’insémination artificielle par an.

L'insémination avec sperme de donneur  (IAD)
Elle est réalisée grâce à un don de sperme à un couple qui a des enfants ou à un couple qui en désire.
Le principes du don sont sa gratuité et son anonymat. Cette technique est prise en charge à 100 % par l'Assurance Maladie

La fécondation in vitro

La naissance de Louise Brown remonte déjà à 1978 !
Au début, la technique se faisait en cycle spontané, c'est-à-dire, un ovocyte, un embryon mais les résultats étaient médiocres avec environ 10 % de grossesses par ponction.
De nos jours, la technique dite de super-ovulation permet s'obtenir plusieurs ovocytes, donc  plusieurs embryons. Elle augmente la probabilité de grossesse mais aussi le risque de grossesses multiples. Il existe deux techniques, avec ou sans micro-injection (ICSI - Intracytoplasmic sperm injection ).

La fécondation in vitro   avec ovocytes de donneuse (DO)

Le don d'ovocytes est d'apparition plus récente, 1990.
Les principes le régissant sont la gratuité et l'anonymat.
Cette technique est encore peu utilisée en raison de problèmes matériels  et un nombre insuffisant de donneuses d’ovocytes

L'accueil des embryons

Il est prévu par la loi de 1994. Pour le couple receveur, il s’agit d’un transfert embryonnaire intra-utérin après décongélation.
La première naissance en France avec cette technique a eu lieu en 2004 et depuis, 20 enfants nés d’un don d’embryons par an.
Dans la mesure du possible, l’attribution des embryons tient compte des caractères physiques principaux des donneurs et du couple receveur (ethnie, couleur de la peau, yeux).

La gestation pour autrui  (GPA) - les mères porteuses

Cette technique est interdite en France.
Dans ce cas, on fait appel à l’utérus d’une "mère porteuse", qui nourrira l’embryon pendant 9 mois, puis le remettra au couple géniteur.

EN PRATIQUE CE QUE L’ON PEUT VOUS PROPOSER…

LA CONGÉLATION D'EMBRYON

De quoi s’agit-il ?

C’est la technique la plus efficace pour préserver la fertilité.
Après le traitement chirurgical et avant la chimiothérapie, une stimulation ovarienne est effectuée. Les ovocytes prélevés sont mis en présence des spermatozoïdes du conjoint. Après fécondation in vitro (FIV), les embryons obtenus sont congelés et seront réimplantés ultérieurement dans l’utérus de la patiente, à distance de la fin des traitements.

Les limites de la technique

Elle ne s’adresse qu’à des couples constitués et doit être effectuée rapidement, ce qui soulève des problèmes pratiques.
L’effet de la stimulation ovarienne sur le risque de récidives à long terme n’est pas connu, et toute tératogénicité des composés utilisés pour l'obtenir doit être absolument écartée.

LA CONGÉLATION D'OVOCYTES

Le principe

Il consiste à effectuer une stimulation ovarienne et à congeler les ovocytes matures obtenus, comme on congèle le sperme des hommes. Il n’est donc pas nécessaire que la patiente ait un conjoint.

Les limites de la technique

Les taux de succès sont encore très faibles actuellement, car la congélation et la décongélation ovocytaire posent de nombreux problèmes techniques.
Il faut savoir que plusieurs études récentes ont montré que cette technique ne serait pas totalement dépourvue de risques car des cellules malignes pourraient être ré-implantées.
De plus, cette technique soulève les mêmes questions que la précédente, concernant notamment les risques carcinologiques d’une stimulation ovarienne et d’une éventuelle hyperestrogénie, surtout en cas de cancer hormonodépendant.

LA MATURATION OVOCYTAIRE in vitro

Cette méthode est en cours de développement et d'évaluation. Son avantage est de pouvoir être réalisée sans délai et ne nécessite pas d'exposition hormonale.
Elle consiste à prélever des ovocytes immatures dont la maturation sera effectuée au laboratoire.

LA CRYOCONSERVATION OVARIENNE

Le principe de la technique

Il s’agit d’une technique encore expérimentale. Avant la chimiothérapie, un ovaire est prélevé partiellement ou totalement, le plus souvent par cœlioscopie, et congelé.
À distance des traitements, des fragments seront décongelés, puis réimplantés chez la patiente, soit dans le pelvis, autogreffe orthotopique, soit dans un site plus facile d’accès, comme l’avant-bras, autogreffe hétérotopique.
Une croissance folliculaire peut ensuite survenir, soit spontanément, soit après stimulation ovarienne, et l’ovocyte est prélevé. Après FIV, l’embryon obtenu est réimplanté dans l’utérus de la patiente.

Qui serait concerné ?

Cette  s’adresserait à des femmes de moins de 35 ans dont le risque d’infertilité serait certain.
Il concernerait les tumeurs "borderlines" ovariennes.

Les limites de la technique

Il pose le problème spécifique de la réintroduction éventuelle de cellules cancéreuses dans l’organisme (métastases ovariennes occultes).
De plus, le rapport bénéfice/risque de cette technique doit être apprécié chez les très jeunes femmes ayant un cancer du sein, car le risque d’infertilité après chimiothérapie n’est alors pas très élevé, et l’ablation d’un ovaire réduirait d’emblée notablement leur capital folliculaire.

LES AUTRES OPTIONS

La suppression ovarienne par les agonistes de la LH-RH

Le principe de la méthode est de mettre en repos les ovaires durant la chimiothérapie. Pour cela, on utilise un agoniste de la LH-RH au cours de la chimiothérapie.
C'est une méthode parfois proposée pour tenter de préserver la fertilité des jeunes femmes. Cependant, cette méthode est un sujet de controverse et les résultats actuels divergent d'une équipe à l'autre.

La désescalade thérapeutique

Il s’agit là d’un sujet majeur de recherche, surtout dans le domaine du cancer du sein et de certaines hémopathies malignes chez la femme jeune.
La possibilité, au moins dans certains cas de cancers du sein, d’éviter des chimiothérapies, ou de les remplacer par des hormonothérapies adjuvantes moins toxiques pour les ovaires, constituerait un moyen efficace de préserver la fertilité des jeunes femmes.

QUELLE PRISE EN CHARGE EN CAS D’INFERTILITÉ APRÈS UN CANCER TRAITé ?

LA RÉSERVE OVARIENNE

De quoi s'agit-il ?

Elle correspond à la quantité d'ovocytes présents dans les follicules primordiaux et qui peuvent donc être fécondés.
La réserve ovarienne est prédictive de la fécondité naturelle ou assistée.

Comment l'évaluer ?

La réserve ovarienne est estimée à partir du dosage de l'hormone anti-mullerienne (AMH) couplé au comptage, par une technique échographique du nombre de follicules antraux (CFA).
Les normes au 3 ^ème jour du cycle sont :

• Une AMH > 2 ng/ml
• Un nombre de follicules (CFA) > 6 oocytes

VOTRE FONCTION OVARIENNE ÉTAIT DÉJÀ PERTURBÉE

En raison de la chimiothérapie, ou tout simplement en raison de l’âge, souvent dès 38 ans, il existe une insuffisance ovarienne, attestée par une FSH augmentée et une inhibine B basse. Au couple qui désire un enfant, on peut alors faire deux propositions :

• Le don d’ovocyte, mais la législation en vigueur en France rend cette méthode difficile d’accès car le don est gratuit, et très peu de femmes acceptent d’être des donneuses. La possibilité récente de réimplanter chez la receveuse des embryons frais soulève l’espoir d’élargir le nombre de couples qui bénéficieront de cette technique en France
• Le passage par une mère « donneuse » est devenu récemment possible en France. Il permet à un couple de bénéficier d’un embryon surnuméraire congelé d’un couple ayant effectué une FIV. En pratique, cette méthode s’adresse aux couples présentant une double infertilité (féminine et masculine) et ne pouvant recourir à d’autres méthodes.

Ces deux techniques présentent l’avantage de ne pas nécessiter de stimulation ovarienne chez la receveuse.

VOTRE FONCTION OVARIENNE EST INTÈGRE

Les conditions

Après feu vert des cancérologues pour la mise en route d’une grossesse et après bilan global de l’infertilité, il arrive parfois que la prise en charge de l’infertilité d’un couple nécessite le recours à une technique de procréation médicalement assistée, comme une insémination artificielle, une FIV et/ou micro-injection de spermatozoïde in vitro dans l’ovocyte (ICSI) .

Les problèmes

C’est celui d’une stimulation des ovaires après cancer du sein qui est posé.
Si la femme ovule, le recours à ces techniques en « cycles spontanés » reste possible et permet d’éviter une stimulation, mais se heurte à des taux de succès très faibles.
Dans les autres cas, si la femme n’ovule pas, ou s’il s’agit d’une infertilité sévère. Dans ce cas, les médecins ont un dilemme : faut-il, par crainte des effets de la stimulation, interdire toute tentative, et orienter d’emblée ce couple vers l’adoption ? Certaines équipes (notamment à l’étranger) proposent des protocoles de stimulation adaptés, sous surveillance très attentive des taux d’estradiolémie.

En résumé ...

Deux adresses importantes !

Le GEDO (Groupe d’Étude sur le Don d’Ovocytes)

Le site du GEDO propose des informations pour tout public :

• liste des centres habilités pour le don d’ovocytes
• Informations sur le don d’ovocytes
• Sélection de ressources sur l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
  
• De l’information réservée aux professionnels des GEDO

Le CECOS (Centre d’Étude et de Conservation des Œufs et du Sperme humains)

Le site du CECOS propose des informations pour tout public :

• Liste des centres habilités pour le don de sperme
• Informations sur le don de sperme, l’autoconservation de sperme
• Sélection de ressources sur l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP)
• De l’information réservée aux professionnels des CECOS
  

Mise à jour

25 octobre 2011