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La mise au point d'un nouveau traitement

Avant propos

Un essai clinique est toute étude systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains.
Les essais cliniques de médicaments poursuivent trois objectifs essentiels : établir ou vérifier, selon le cas, certaines données

  • Pharmacodynamiques, c'est-à-dire le mécanisme d'action du médicament
  • Thérapeutiques : efficacité et effets indésirables
  • Pharmacocinétiques : modalités de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion des substances actives.


En matière de développement d'une nouvelle thérapeutique, quelle que soit sa nature, il est important de bien noter à quelle phase se situe l’essai thérapeutique qui vous est proposé.


Phase 1 : la molécule est-elle tolérable ?

LES OBJECTIFS

L'objectif primaire

C'est le premier essai d'administration à l’homme dont l'objectif principal est d'évaluer, en dose unique ou multiples sur période courte la dose entraînant les premiers effets indésirables (dose maximale tolérée).

Les objectifs secondaires

La phase I doit permettre

  • De définir le meilleur schéma d'utilisation du traitement qui sera, ensuite, validé ou non par la phase II
  • De déterminer le type de toxicités, associées à ce schéma thérapeutique
  • De recueillir des données sur l'impact biologique du médicament ou pharmacodynamie
  • De rechercher d'éventuelles interactions médicamenteuses possibles
  • D'observer une éventuelle activité


LES PRÉREQUIS

Le médicament a été sélectionné à partir de nombreuses études, notamment chez l’animal. C'est le "dossier préclinique" qui comprend, en général des études :

  • De galéniques (mis en forme pharmaceutique du médicament)
  • De toxicologie, aiguë, subaiguë et chroniquer
  • D'impact sur la reproduction et l'embryogenèse
  • D'efficacité
    • In vitro sur des lignées de cellules cancéreuses
    • In vivo sur des modèles animaux auxquels on greffe des tumeurs

  • De pharmacologie et de pharmacocinétique animale


Au vue des différents résultats des études pré-cliniques, une molécule sera sélectionnée parce qu’elle peut représenter un espoir de progrès dans la lutte contre le cancer.

CHOIX DE LA DOSE

Elle découle des données du dossier préclinique qui permettent, souvent, d'établir une relation exposition / effet ou dose / AUC (aire sous courbe Area Under Curve ) plasmatique / effets observés.

  • S'il existe une toxicité directe du produit, le choix se fera en fonction de la dose maximale sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) ,chez l'animal.
  • S'il existe une intolérance liée à l’effet pharmacodynamique , le choix de la dose sera dicté par le niveau maximum sans effet pharmacologique NOEL (No Observed Effect Level).


En général, on prend une marge de sécurité représentant un facteur 10, soit 10 % de la NOAEL ou de la NOEL ...

LES CRITÈRES D'INCLUSION

Les participants à ce type d'essai sont des patients dont le cancer, quelles que soient l'origine et l'histologie, n'a pas de traitement potentiellement efficace. L'état général et fonctions organiques (moëlle, foie, rein) doivent être normales et il n'y a pas de contre-indications, selon les données recueillies lors de la phase pré-clinique.

L’INTÉRÊT POUR VOUS ...

Participer à une étude en Phase I peut être une opportunité de recevoir un tout nouveau médicament si la plupart des possibilités thérapeutiques ont été déjà employées.


Dose maximum tolérée (MTD Maximum Tolerated Dose)

  • Définition empirique
    • Dose qui, administrée selon un certain schéma d'administration, est associée à un niveau de toxicité « acceptable » par exemple toxicité de grade 3 ou plus chez pas plus de un malade sur trois

  • Définition probabiliste
    • Percentile de la relation entre dose et toxicité inacceptable dite « dose-limitante » ( Dose-limiting toxicity , DLT)


Phase 2 : la molécule est-elle efficace et qu'elle est sa tolérance ?

LES OBJECTIFS

Ce sont des essais avec un bénéfice individuel direct.

L'objectif primaire


C'est de déterminer l'efficacité de la nouvelle option thérapeutique sur un type précis de cancer, en général à un stade avancé.
Les molécules efficaces en phase II feront l'objet d'essais de confirmation en phase III. Pour les molécules inefficaces, leur développement sera arrêté. 

Les objectifs secondaires

Ils dépendent de la nature de l'option thérapeutique testée. En général, les études s'attachent à :

  • Préciser le niveau d'efficacité
  • Recherche un schéma d'administration optimal
  • Réaliser une analyse plus fine de la toxicité
  • Conduire des études pharmacologiques complémentaires


LA MÉTHODOLOGIE

Le principe

Le plus souvent, les essais sont randomisés comparatifs et leur dessin se rapproche de celui des essais de phase III.
En monothérapie, la question est de savoir si le nouveau médicament est efficace dans la maladie. Durant cette phase, un soin particulier est apporté à la surveillance des effets secondaires.
En polychimiothérapie, comme pour les études Phase I, les médicaments proposés sont le plus souvent des médicaments qui ont déjà fait preuve de leur efficacité dans la maladie. La question posée est alors de savoir, qu’elle est l’efficacité et la tolérance, de la nouvelle association.

Les principaux critères d'éligibilité

Ce sont, en général :

  • Un type de cancer précis (localisation, histologie, mutations génomiques)
  • Une ligne de traitement prédéfinie (première ou autres lignes de traitement)
  • La présence de lésions mesurables ou du moins évaluables objectivement
  • Un état général conservé et des fonctions vitales correctes


Les critères de jugement habituels

Le critère du jugement est souvent le taux de réponse objective, c’est-à-dire, la proportion de malades dont la tumeur régresse ou n’évolue pas sous traitement.

La réponse tumorale est un moyen de sélectionner de nouveaux traitements anticancéreux démontrant une activité antitumorale suffisante pour que le bénéfice thérapeutique potentiel soit évalué lors d'études de Phase III  portant sur un grand nombre de patients. On distingue :

  • La réponse complète : disparition de toutes les lésions cibles
  • La réponse partielle : diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la somme initiale des plus grands diamètres
  • La progression tumorale : augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres, rapportée depuis le début du traitement, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions
  • La stabilité tumorale : diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression tumorale, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres depuis le début du traitement.


Les thérapies ciblées


Pour les nouvelles thérapeutiques ciblées, on ne peut, le plus souvent définir un "Taux de réponse". Pour palier, on fait appel à des critères accessoires ou "Surrogate markers". Ils peuvent être de nature différente : 

  • Biologiques, évalués sur la tumeur ou dans le sang
  • Cliniques, évalués par la stabilisation de l'état, par la survie ou par l'intervalle libre avant la rechute


Phase 3 - Quelle est-son efficacité et sa tolérance par rapport au traitement standard ?

DÉFINITION

Ce sont des essais cliniques, parfois appelés "études pivot" dont la finalité est d'apporter la preuve formelle de l’intérêt du nouveau traitement (nouvelle substance active, avant AMM) chez une population de malades homogène.

OBJECTIFS
 
Ces études vont procéder à une évaluation à moyen terme de sa :

  • Pharmacodynamie (efficacité) en situation thérapeutique
  • D'étudier les éventuels ajustement de doses
  • De confirmer sa sécurité d’emploi dans les conditions expérimentales de l'essai


LA METHODOLOGIE


Les principes

Ces études portent sur un plus grand nombre de patients homogènes en termes de type de cancer et d'évolution de la maladie.
Elles sont
prospectives, randomisées et comparatives.

Il n'y a pas d'étude contre placebo en oncologie...

Elles comparent la nouvelle thérapeutique ou la nouvelle stratégie de traitement avec le traitement standard
défini par les sociétés savantes et qui aurait été proposé en dehors d'un essai,
Le but peut être de démontrer que la nouvelle option est plus efficace que l’ancienne ou de même efficacité mais moins toxique.


Cette phase nécessite en général des échantillons de patients de plus grande importance, souvent 1000 malades, voire plus, dans chaque groupe. La taille de l'échantillon est alors fonction de la différence attendue entre les deux traitements.


Les critères d'inclusion

Ils sont très stricts pour obtenir des populations le plus homogènes possible tout en étant représentative de la population à traiter. Il s'agit

  • De cancers précis, dont l'histologie est définie et maintenant le profil mutionnel précisé
  • La maladie peut être, selon les cas, localisée ou métastatique
  • De malades, dont l’homogénéité est définie à partir de critères pronostiques et/ou prédictifs
  • De patients présentant des critères physiologiques : âge, état général (PS) et des fonctions vitales principales comparables


LES CRITÈRES DE JUGEMENT

Le taux de réponses tumorales n’est pas l'unique objectif des études de Phase 3. Les critères principaux de jugement portent sur :

  • La survie globale( OS pour Overall Survival)
  • La survie sans rechute ( DFS Disease Free Survival)
  • Le temps sans progression ( TTP - pour Time To Progression )
  • Le taux de réponses
  • La qualité de vie
  • La tolérance



Phase 4 : existe-t-il des effets indésirables rares à plus long terme ?

Ils ne sont mis en place qu’après l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et poursuivent plusieurs objectifs :

  • Étudier les effets à long terme du traitement
  • Confirmer sa bonne tolérance sur des milliers de personnes et consiste à détecter les effets secondaires rares qui surviennent sur toute la population des patients traités par le produit. C'est la « Pharmacovigilance ».
  • Ajuster la façon de donner le traitement


En résumé…



Phases



Méthodologie


Objectifs principaux de l'essai

Phase 1


Nombre de sujets : 50

Dose unique et doses répétées


Préciser la dose et la tolérance

Phase 2


Nombre de patients : 300 à 500

Plusieurs doses testées

Comparaison avec le traitement standard


Mesurer l'effet sur la taille de la tumeur (taux de réponses)

Mesurer le temps durant lequel la maladie ne progresse pas

Phase 3


Nombre de patients : 2000 à 3000

Une ou deux doses testées

Comparaison avec le meilleur traitement


Quantifier le nombre de malades en vie après un temps déterminé

Mesurer le nombre de guérissons

Phase 4


Nombre variable de malades, en général grand

Une dose testée

Comparaison avec le meilleur traitement ou étude naturaliste (ouverte)


Étudier la sécurité du médicament en conditions réelles

Préciser l’efficacité vis-à-vis d’autres traitements de référence

 


Mise à jour

2 avril 2012



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