La mise au point d'un nouveau traitement

Avant propos

En matière de développement de médicament, il est important de bien noter à quelle phase se situe l’essai thérapeutique qui vous est proposé.

Phase I : la molécule est-elle bien supportée par l'homme ?

C'est le premier essai d'application d'un traitement chez l'homme. Cette phase permet de déterminer la tolérance et/ou la pharmacocinétique du produit, paramètres indispensables à la réalisation d'essais de Phase II.

Dans la plupart des spécialités médicales, la Phase I consiste à administrer la nouvelle molécule chez un petit nombre de volontaires sains, et d'étudier les paramètres pharmacologiques de cette molécule.

En monothérapie (étude d’un seul médicament)

Le médicament a été sélectionné à partir de nombreuses études, notamment chez l’animal, parce qu’il représente un espoir de progrès dans la lutte contre le cancer. La question posée est, alors, de déterminer la bonne dose tolérable et son sa la meilleure façon de l’administrer. Elle permet, en cancérologie, de préciser la dose maximale tolérable « DLT ».
Participer à une étude en Phase I peut être une opportunité de recevoir un tout nouveau médicament pour les patients chez qui la plupart des possibilités thérapeutiques ont été déjà employées.

En polychimiothérapie (étude avec plusieurs médicaments)

Les médicaments proposés, dont au moins un est nouveau, sont le plus souvent des médicaments qui ont déjà démontré leur efficacité dans la maladie. La question posée dans cette étude est de savoir comment associer au mieux (dose et schéma d’administration) les différents médicaments.

Phase II : Quelle est la dose efficace et la tolérance de la nouvelle molécule ?

LE DESSIN DES ÉTUDES

Une fois les paramètres pharmacocinétiques et/ou la dose toxique connue, la Phase II permet de déterminer la dose efficace et le schéma d’administration. Ces essais permettent aussi de tester la tolérance du nouveau médicament à dose thérapeutique en l'administrant à un nombre limité de malades (20 à 25 patients). Ce nombre doit être suffisant pour une exploitation statistique des résultats afin d'extrapoler ces données à la population des malades atteints de la même affection.

• Phase II en monothérapie. La question posée, à ce stade du développement, est de savoir si le nouveau médicament est efficace dans la maladie. Durant cette phase, un soin particulier est apporté à la surveillance des effets secondaires.
• Phase II en polychimiothérapie. Comme pour les études Phase I, les médicaments proposés sont le plus souvent des médicaments qui ont déjà fait preuve de leur efficacité dans la maladie. La question posée est de savoir, qu’elle est l’efficacité et la tolérance, de la nouvelle association de ces médicaments.

LES CRITÈRES DE JUGEMENT

Le critère du jugement est souvent le taux de « réponse objective », c’est-à-dire, la proportion de malades dont la tumeur régresse ou n’évolue pas sous traitement.
La réponse tumorale est un moyen de sélectionner de nouveaux traitements anticancéreux démontrant une activité antitumorale suffisante pour que le bénéfice thérapeutique potentiel soit évalué lors d'études de Phase III  portant sur un grand nombre de patients. On distingue :

• La réponse complète : disparition de toutes les lésions « cibles »
• La réponse partielle : diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque « lésion cible », en prenant pour référence la somme initiale des plus grands diamètres
• La progression tumorale : augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres, rapportée depuis le début du traitement, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions
• La stabilité tumorale : diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression tumorale, en prenant pour référence la plus petite somme des plus grands diamètres depuis le début du traitement.

Phase III - La molécule est-elle plus efficace que le traitement « standard » ?

LE DESSIN DES ÉTUDES

Les études Phase III portent sur un plus grand nombre de malades et font suite aux études de Phase I et de Phase II.
Les études de Phase III sont prospectives, randomisées et comparatives. Elles comparent un médicament, une association de médicaments ou une stratégie de traitement avec le traitement standard habituel. Le but peut être de démontrer que la nouvelle option est plus efficace que l’ancienne ou de même efficacité mais moins toxique.
Cette phase nécessite en général des échantillons de patients de plus grande importance, souvent 1000 malades, voire plus, dans chaque groupe. La taille de l'échantillon est alors fonction de la différence attendue entre les 2 traitements.

LES CRITÈRES DE JUGEMENT

Le taux de réponses tumorales n’est pas l'unique objectif des études de Phase III. Ces dernières doivent être suffisamment larges et ont comme objectif(s) principal(aux) d’évaluer :

• La survie globale,
• La survie sans progression (PFS - pour Progression Free Survival) et/ou l'intervalle de temps jusqu'à la progression (TTP - pour Time To Progression)
• La qualité de vie.

Phase IV : existe-t-il des effets rares à plus long terme ?

Ces essais sont menés sur des personnes malades et apportent un « bénéfice individuel direct ». Ils ne sont mis en place qu’après l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Elles peuvent poursuivre plusieurs objectifs :

• Etudier les effets à long terme du traitement,
• Confirmer sa bonne tolérance sur des milliers de personnes et consiste à détecter les effets secondaires rares qui surviennent sur toute la population des patients traités par le produit. C'est la « Pharmacovigilance ».
• Ajuster la façon de donner le traitement.

Mise à jour

Mercredi 25 Mars 2009