Les métastases

Définition

HISTORIQUEMENT

Le terme métastase, du grec metastasis « je change de place », est apparu au XVIème siècle pour désigner les tumeurs secondaires à une tumeur primitive.
Ce phénomène est individualisé en tant qu’objet de recherche à partir de 1889, date de la publication dans le Lancet par J. Paget de l’hypothèse "seed and soil" [voir plus bas].

ACTUELLEMENT


Le processus métastatique est défini comme "une dissémination de cellules néoplasiques dans un site secondaire (ou de plus grand ordre) non contigu et distant, au sein duquel ces cellules prolifèrent pour former une masse extravasculaire de cellules incomplètement différenciées".

LA FORMATION DES MÉTASTASES

LE PROCESSUS

Le développement de métastases à distance de la tumeur primitive nécessite la réalisation d’une longue série d’événements
Des cellules cancéreuses originaires de la tumeur primitive doivent en effet coloniser par voie sanguine ou lymphatique de nouveaux organes. Pour ce faire, elles doivent, tout d’abord, se détacher de la tumeur primitive (délamination), puis entrer dans la circulation (intravasation), et voyager à travers le corps en suivant les vaisseaux sanguins et lymphatiques. Il leur faut, ensuite, sortir de ces vaisseaux (extravasation) et coloniser un nouvel organe où elles se multiplient et, à terme, se développent en tumeurs secondaires (métastases)

LES PRE-REQUIS

Chacune de ces étapes nécessite l’acquisition de caractéristiques particulières ...

Il s'agit alors de l’acquisition de la capacité à dégrader la matrice extracellulaire, de la motilité,de la  résistance aux forces de cisaillement rencontrées dans la circulation sanguine, la possibilité d’échapper au système immunitaire, de la capacité de survivre et, surtout, acquisition de la capacité à proliférer dans un nouvel environnement.

Ce phénomène suppose que soient remplies au moins 3 conditions :

  • La perte de protéines d’adhésion ou intégrines, en particulier de la cadhérine E,  qui assurent la cohésion des cellules entre elles au sein d’un tissu d’un organe comme un épithélium
  • La possibilité, pour des cellules tumorales, de résister à la turbulence du flux sanguin
  • La capacité, pour les cellules tumorales, d'échapper à la surveillance du système immunitaire,

Si ces trois conditions sont remplies, les cellules tumorales peuvent s'implanter dans un organe et y former des métastases.

Les voies de dissémination

PLUSIEURS VOIES SONT POSSIBLES...

Selon le type de tumeur, la dissémination peut se faire :

  • Par voie sanguine, par les artères et les veines de l’organe atteint
  • Par voie lymphatique, par les vaisseaux lymphatiques et leurs relais ganglionnaires puis un retour dans la circulation veineuse par canal thoracique
  • Par des conduits naturels, comme l’espace entourant le système nerveux central, ou espace péridural
  • Par les séreuses, comme la plèvre ou le péritoine.

LA DISSÉMINATION LYMPHATIQUE

Elle est répond à deux mécanismes principaux :

  • Un déterminisme dit "passif" qui est fonction du flux sanguin et de certains facteurs mécaniques
  • Un déterminisme dit "actif" dont le substratum repose sur l’existence de sites métastatiques spécifiques pour certains organes dans lesquels sont impliqués la biologie de la cellule cancéreuse et les caractéristiques de l’organe cible

Par le système lymphatique et les relais ganglionnaires

Dans les vaisseaux lymphatiques, les cellules tumorales transit lentement vers les sites de drainage de la tumeur primitive.
Dans le ganglion lymphatique, les cellules tumorales atteignent les sinus corticaux qui sont des canaux situés à l’intérieur du ganglion.
Le premier ganglion touché constitue le premier relais ganglionnaire. Ce premier relais est important et son identification est la base de la technique du ganglion sentinelle .
Lorsque les cellules arrivent dans un ganglion, on observe souvent un état réactionnel, sous forme de d’une inflammation ou lymphadénite chronique.
Un fois arrivées dans les ganglions lymphatiques, les cellules cancéreuses ont plusieurs devenirs possibles :

  • Elles peuvent y être détruites
  • Elles peuvent se fixer en restant quiescentes
  • Elles peuvent se fixer et se multiplier pour donner une métastase ganglionnaire palpable et entraîner une stase sous-jacente de la lymphe, pouvant se traduire par un gonflement (œdème) du membre inférieur ou du bras
  • Elles peuvent traverser le ganglion, et gagner les relais ganglionnaires suivants, soit dans le sens normal du courant, soit à contre-courant, en cas de stase lymphatique
  • Elles peuvent infiltrer tout le trajet des vaisseaux lymphatiques ce qui se traduit par une lymphangite carcinomateuse. La présence d’embols lymphatiques qui réalisent une lymphangite carcinomateuse localisée, visible sur les pièces d’exérèse chirurgicale constitue des signes d’agressivité de la tumeur.

Au terme de leur propagation le long des vaisseaux lymphatiques et notamment du canal thoracique, les cellules cancéreuses sont souvent arrêtées, pour un temps restreint, par un dernier ganglion sus-claviculaire gauche, appelé ganglion de Troisier* mais dénommé, en-dehors de la France , ganglion de Virchow**... La constatation d'un tel ganglion signifie une généralisation du cancer.

La présence de ganglions ou adénopathies

La présence de ganglions envahis traduit le pouvoir métastatique d'une tumeur et est le signe de la présence probable de métastases diffuses microscopiques. Elles rendent ainsi le pronostic plus incertain et incitent souvent à la prescription d’un traitement adjuvant de radiothérapie et/ou de chimiothérapie.

LA DISSÉMINATION HÉMATOGÈNE

Les cellules tumorales

Elles circulent également dans le sang, isolées ou en amas. Elles sont en contact avec les cellules du sang et avec les plaquettes, qui peuvent les agglutiner.
Le ralentissement du flux sanguin dans les capillaires contribue à l’adhésion des cellules tumorales sur les parois endothéliales.
L’intravasation des cellules tumorales et leur prolifération ont lieu dans le tissu cible métastatique, poumon, foie, cerveau, os, essentiellement.
Un processus identique conduit les cellules tumorales à migrer de la métastase initiale vers d’autres sites (du tissu pulmonaire au cerveau, par exemple), complétant la cascade métastatique.

Quels cancers ?

Cette voie est particulièrement fréquente pour les sarcomes, ainsi que pour beaucoup de carcinomes, comme les cancers du poumon, du côlon et du rectum, de l'estomac, du rein, de la prostate et des cancers endocriniens.
Les grandes voies de la dissémination hématogène sont les suivantes :

  • La grande circulation à partir du poumon
  • Le poumon à partir du système cave
  • Le  foie à partir du système porte

(* Charles Emile Troisier, médecin français (1844-1919) - « L'adénopathie sus-claviculaire dans les cancers de l'abdomen ». Arch. Gen. de Med., vol. 1, 1889, p. 129–138 et 297–309)
(**Rudolf Virchow,  médecin allemand
(1821-1902) qui décrit le premier le ganglion et son lien avec le cancer de l'estomac « Zur Diagnose der Krebse in Unterleibe », dans Med. Reform., vol. 45, 1848, p. 248)

Le type de métastases

GLOBALEMENT...

Bien que les métastases ne deviennent cliniquement détectables que tardivement, un certain nombre d’études récentes montrent que la dissémination des cellules cancéreuse à partir de la tumeur primitive est parfois un événement précoce. Toutefois, les cellules cancéreuses disséminées peuvent demeurer dormantes pendant des mois, voire des années (tumor domancy).

EN FONCTION DE LA CHRONOLOGIE DE LA RÉVÉLATION

Les métastases révélatrices


De 10 à 15% des cancers sont révélés par des métastases d'emblée ; la localisation des métastases évoquant souvent la localisation du cancer d'origine,

Les métastases synchrones

Elles sont découvertes soit en raison de symptômes cliniques, soit à l'occasion du bilan d'extension systématique,

Les métastases tardives

Elles sont découvertes après des délais variables de quelques mois à plusieurs années.
Les métastases deviennent de plus en plus rares au fur et à mesure que le temps passe (sauf pour les cancers du sein et du rein).
Une métastase tardive peut être unique et bien réagir à un traitement local.

Les quatre localisations différentes (lois de Walter) des métastases:

Type pulmonaire

Les cellules circulantes à partir d’un cancer broncho-pulmonaire sont déversées dans les veines pulmonaires, puis le cœur gauche et la grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires, os, foie, encéphale, reins, surrénales, etc.

Type hépatique

Les cellules circulantes à partir d’un cancer du foie gagnent le cœur droit par les veines sus-hépatiques, puis le poumon où elles forment des métastases.
Dans un second temps, elles peuvent traverser le filtre pulmonaire et donner des métastases dans tout l’organisme.

Type cave

Les cellules drainées par le système cave atteignent en priorité le poumon, puis tout l’organisme (pelvis, rein, etc.).

Type porte

Les cellules issues d’un cancer digestif sont drainées par le système porte vers le foie où elles donnent spécifiquement des métastases (colon, estomac), pouvant donner ensuite des métastases de type hépatique et pulmonaire.

Les quatre organes les plus touchés

Bien que tous les organes puissent être le siège de métastases, les localisations courantes sont les suivantes.

LE FOIE

La circulation particulière du foie par la veine porte, explique la fréquences des métastases, en particulier en cas de cancer digestifs.
Par ordre de fréquence, des métastases hépatiques peuvent être retrouvées en cas de :

  • Les cancers du côlon ou du rectum +++
  • Le cancers du pancréas +++
  • Les cancers du sein (jeune âge (< 50 ans), atteinte ganglionnaire, grade 3, tumeurs n’exprimant pas les récepteurs hormonaux, et/ou exprimant HER2, maladie extracérébrale étendue (plus de deux sites métastatiques)
  • Les cancers du poumon
  • Les cancers de l'estomac (gastriques)
  • Les cancers de l'ovaire

Les métastases hépatiques sont génératrices de jaunisse (ictère) et d'insuffisance hépatique

LE POUMON

Les cancers primitifs les plus susceptibles de métastaser au niveau du poumon sont, par ordre de fréquence, les suivants:

  • Les cancers du rein
  • Les cancers colorectaux
  • Les mélanomes
  • Les cancers du sein
  • Les sarcomes

Les métastases pulmonaires sont génératrices d’essoufflement (dyspnée), d'insuffisance respiratoire, ou de saignements (hémoptysie)

LES OS

Par ordre de fréquence...

Les métastases osseuses sont rencontrées pour les cancers suivants :

  • Les cancers du sein, en particulier lorsque la tumeur exprime les récepteurs hormonaux
  • Les cancers du poumon
  • Les cancers de la prostate
  • Les cancers du rein
  • Les cancers colorectaux, bien que plus rarement

Deux présentations...

Il existe deux type de métastases osseuses, selon le type de cancer primitif.

  • Les métastases ostéolytiques sont des métastases qui détruisent de l'os, souvent en rapport avec une sécrétion inappropriée d'un analogue de l'hormone parathyroïdienne (PTH). Elles se rencontrent surtout dans les cancers du sein.
  • Les métastases ostéocondensantes, parfois appelées ostéoblastiques, sont des lésions qui construisent le l'os. Elles sont l'apanage du cancer de la prostate. 

Les conséquences

Les métastases osseuses sont responsables de douleurs et de fractures.

LE CERVEAU

Deux types...


Les métastases cérébrales peuvent être la conséquence d'une diffusion hématogène tardive dans l'évolution d'un cancer évolué métastastique.
A l'opposé, des métastases, parfois uniques peuvent se voir au décours de l'évolution de cancers primitifs dont les cellules tumorales peuvent avoir accès à la circulation artérielle puis les veines pulmonaires. Ces cellules pourront, secondairement "ensemencer" le cerveau.

Par ordre de fréquence...


Les cancers primitifs pouvant donner des métastases cérébrales sont les suivants, par ordre de fréquence :

  • Les cancers du poumons +++
  • Les cancers du sein +++
  • Les mélanomes
  • Les cancers du rein
  • Les cancers colorectaux, moins souvent

Les conséquences...

Les métastases cérébrales s’accompagnent de maux de tête (céphalées), d’œdème cérébral (hypertension intracrânienne) et de signes spécifiques, fonction de leur localisation dans le cerveau.
    

Pourquoi des métastases ?

CE QUE NOUS SAVONS...

Sir James Paget (1814 –1899)

En 1899, dans un article paru dans la revue britannique The Lancet , J. Paget un chirurgien et pathologiste anglais, à partir d'observations sur le cancer du sein, a émis les hypothèses, toujours d'actualité du " seed and soil ". Selon cette théorie, l'implantation d'une métastase dépend de ces deux paramètres.

  • La graine est la cellule tumorale ayant acquis un phénotype spécifique
  • Le terreau est constitué par l'organe dans lequel cette cellule va s'implanter

La théorie actuelle

Les cellules cancéreuses, soit après passage par la voie lymphatique, soit directement, pénètrent les capillaires sanguins. Elles sont alors entraînées par la circulation vers les organes qui filtrent le plus gros volume de sang. De ce fait, les localisations préférentielles des métastases sont variables selon le type d'organe malade. Elles dépendent de :

  • Du drainage habituel de l'organe atteint, comme le foie par voie portale pour un cancer colique,
  • De la présence de molécules d'adhésion des cellules cancéreuses aux capillaires des organes cibles, expliquant des localisations métastatiques privilégiées, comme par exemple l’os pour le cancer de la prostate.

 

Les travaux récents...

Longtemps, les spécialistes ont considéré que la dissémination métastatique se faisait selon une trajectoire unidirectionnelle de la tumeur primitive vers la métastase. Depuis l'apparition des études génomiques, ce processus s'est beaucoup complexifié. Les travaux récents ont montré que les métastases pouvaient :

  • Réensemencer un autre organe à distance (métastases tertiaires) ou encore réensemencer la tumeur initiale (« self-seeding »
  • Etre issues d’un même sous-clone ancestral commun quel que soit leur site d’implantation (monophylétiques)
  • Etre issues de différents sous-clones disséminant indépendamment dans différents organes (polyphylétiques)
  • Etre issues de plusieurs clones provenant de sites tumoraux distincts (polyclonales)

Mise à jour

20 décembre 2018