cancérisation et mutations génétiques

Le cancer, une maladies des gènes...

QUELQUES NOTIONS DE BASE

L’ADN (Acide Déoxyribo Nucléique)

Cette molécule est le support des informations génétiques nécessaires pour :

• La transmission de cette information lors de la division cellulaire, c'est l'hérédité
  L'activité métabolique de chaque cellule, c'est-à-dire la synthèse de protéines

La molécule d'ADN est constituée de deux chaînes linéaires de molécules assemblées sous forme d'hélice.Chaque chaîne comprend une suite ininterrompue de lettres qui sont en fait l’initiale du nom de bases pyrimidiques ou puriques. Elles sont dénommées par les lettres A, C,  G et T. C'est cette suite de bases ou de lettres qui compose le code génétique.
Lorsqu'un certain nombre de lettres est assemblé, cet ensemble forme un mot . Celui-ci va permettre une fonction de la cellule, comme par exemple la production d'une protéine.

UN GÈNE

Cette suite précise de lettres qui aboutit à un mot ayant une fonction s'appelle un gène. Le gène est donc le déterminant héréditaire d'une caractéristique comme la couleur des yeux, le groupe sanguin, par exemple.

LE GÉNOME

C’est l’ensemble des informations contenues par les gènes d’une cellule. A titre d’exemple, le génome humain est estimé contenir entre 30 000 et 100 000 gènes.
Tout au long de la vie, les cellules se divisent pour se reproduire à l'identique et remplacer les cellules qui meurent. 

DES ERREURS POSSIBLES

Chaque fois que la cellule se divise, elle doit recopier la totalité des 3 milliards de bases A, C, G et T. Parfois, les cellules font des erreurs en recopiant la chaîne ADN. Il peut s'agir, par exemple

• De mutations : A T GGC devenant A A GGC
• Délétions : AT GGCC TGG  devenant après la perte de GGCC ,  ATTGG
• Insertions : ATGGC devenant après insertion de AAA , AT AAA GGC
• Translocations, par exemple entre le chromosome 9 et le chromosome 22, t (9;22)

Ces modifications peuvent être héréditaires ou acquises. Elles peuvent entraîner des altérations des protéine à l'origine soit d'une augmentation soit d'une diminution d'activité, qu'elle soit normale ou pathologique.Par exemple, si une erreur de transcription est faite dans un gène qui prévient le cancer, ou gène suppresseur de tumeur, la personne aura un risque accru de développer un cancer.

MORALE...

Cela peut être difficile à accepter, mais le hasard joue un rôle important dans le développement d'un cancer. Afin de comprendre comment cela peut se produire, il faut rappeler les principes de base de la génétique.

GÉNOTYPE ET PHÉNOTYPE

Le terme maladie des gènes n’est pas synonyme de maladie génétique, au sens habituel car c’est le risque qui est transmissible et non le cancer lui-même. Par ailleurs, si ce sont les gènes qui sont porteurs de l’altération initiale, ce sont les protéines qui en sont issues, après transcription et traduction, qui sont porteuses des propriétés pathologiques, caractérisant le phénotype cancéreux. Ces protéines anormales sont désignées par le terme d’oncoprotéines.

D’un point de vue biologique, le cancer est la conséquence d'une accumulation d'altérations du génome cellulaire, ou de sa transcription cytoplasmique, certaines permettant l'autonomie de la division, d'autres l'invasion locale, l’angiogenèse ou la diffusion métastatique, puis éventuellement la résistance aux drogues.
 

LES MUTATIONS

Une ou plusieurs mutations….

Les cancers peuvent être considérés comme, avant tout, des maladies particulières des gènes. Ces altérations peuvent être congénitales , c’est-à-dire, transmises à la naissance par hérédité ou, le plus souvent, acquises , c’est-à-dire se développant après la naissance.
De nos jours, les chercheurs ont tendance à diviser les cancers en deux grands groupes principaux en fonction du nombre d’altérations génétiques.

Les tumeurs paucigénétiques (pauci = peu)

Ces tumeurs présentent une ou très peu d’anomalies génétiques. Les accidents génétiques apparaissent tôt dans la vie. Elles sont bruyantes car responsables de tumeurs à temps de prolifération rapide.

C’est le cas du rétinoblastome qui une tumeur maligne de la rétine de l’enfant, de certains cancers de l’enfant et de la plupart des leucémies aiguës.

Les tumeurs à oncogenèse complexe

Elles sont les plus courantes. Les anomalies observées concernent tous les aspects du vivant 

• Les mécanismes hérités du vivant unicellulaire
• Le contrôle du cycle cellulaire
• La réparation de l’ADN
• La résistance aux xénobiotiques
• Les mécanismes acquis par les organismes plus élaborés
• Les processus d’intégration de l’information
• La réponse aux hormones et aux facteurs de croissance
• La réponse adaptative aux modifications du microenvironnement
• Les communications intercellulaires
• L’acquisition de fonctions biologiques particulières…, etc.

Le concept d’instabilité génétique

Au fur et à mesure du développement de la maladie, les cellules tumorales acquièrent une instabilité génétique de plus en plus marquée, aboutissant à des mutations de plus en plus nombreuses.

Altérations héréditaires ou acquises ?

Les altérations héréditaires expliquent que certains rares types de cancers se transmettent dans certaines familles. A l’opposé, les altérations acquises peuvent être le résultat d'une erreur dans la reproduction des cellules ou de l'exposition à des substances cancérogènes (substances chimiques cause du cancer) comme celles qui se trouvent dans la fumée de cigarette.

Les théories actuelles

À L'ÉCHELLE DE LA CELLULE

L’hypothèse d’une origine génétique à l’origine du processus de cancérisation

Elle a été évoquée pour la première fois par McCombs RS et McCombs RP dans leur publication " A Hypothesis on the Causation of Cancer " - Science New Series 1930;72(1869):423–4 .
Cette nouvelle théorie allait à l’encontre des hypothèses émises par les pathologistes allemands, au 19 ^ème siècle, qui considéraient qu’un cancer émergeait à partir d’îlots de cellules embryonnaires demeurés dans les tissus.

Le Cancer Genome Project - CGP
 
Maintenant, le cancer est considéré comme une maladie des gènes, certainement à l’échelle somatique pour les cancers dits sporadiques mais beaucoup plus rarement à l'échelle germinale. C'est ainsi que le Cancer Genome Project étudie de manière systématique les anomalies du génome de la cellule cancéreuse. Cette recherche a déjà permis d'identifier 400 gènes impliqués dans le développement de la maladie.

La modélisation

Elle est basée sur l'hypothèse de Knudson dites " two hits " dévbeloppée pour le rétinoblastome. Les spécialistes ont ainsi pu modéliser la séquence des événements qui aboutit à la maladie.

• Un premier évènement aboutit à une mutation d'un gène.
  
• Cette première mutation peut être :
• Germinale , dans les formes de cancers familiaux
• Somatique , dans les formes sporadiques de la maladie
• Cette mutation conduit à l'hétérozygotie. A ce stade, un seul des deux chromosomes est le siège d'une mutation, d'où la formule X/O.
• Un second évènement entraîne une mutation somatique. Elle aboutit à la perte de l'hétérozygotie. Maintenant, les deux chromosomes présentent une mutation, d'où la formule XX. Cette seconde mutation permet à la maladie de se développer.

À L'ÉCHELLE MOLÉCULAIRE ...

On considère actuellement qu’un cancer est la résultante d'une ou plusieurs des anomalies suivantes :

• Une activation des oncogènes qui codent pour la production de protéines contrôlant la prolifération cellulaire, l’apoptose ou les deux,
• Une inhibition des gènes suppresseurs de tumeurs
• Une inhibition des gènes encodant des micro-ARN, impliqués dans la régulation de certains gènes.
  

Les oncogènes

QUELQUES NOTIONS DE BASE

Les proto-oncogènes

Ils existent dans toute cellule animale des proto-oncogènes. Ce sont des gènes cellulaires normaux et indispensable.

Les oncogènes

Le premier oncogène a été découvert en 1976 et depuis plus de 100 ont été isolés.
Tout gène cellulaire, appelé proto-oncogène (c-onc), susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, c’est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote.
L'oncogène code alors pour une protéine stimulant à l’excès la division cellulaire.
L'action des oncogènes est dominante, c'est à dire qu'une mutation sur une seule copie du gène (allèle) suffit à déclencher une division cellulaire anormale.
Les protéines codées par ces gènes appartiennent, principalement, aux familles :

• des facteurs de croissance (FGF, PDGF, ...)
  
• des récepteurs transmembranaire de facteurs de croissance (EGFR, IGFR, ...)
• des G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP (proto-oncogène de la famille du ras ...)
  
• des protéines non récepteurs à propriété tyrosine kinase ( abl )
• des protéines à activité nucléaires (proto-oncogène erbA codant pour le récepteur aux hormones thyroïdiennes, les proto-oncogènes fos , jun et c-myc )
• des protéines impliquées dans l’apoptose (bcl-2)

Les protéines résultant de cette altération génétique (phénotype) stimulent normalement le déclenchement de la division cellulaire et prennent le nom d’oncoprotéines.

LEUR ACTIVATION

La plupart des oncogènes correspondent à des gènes impliqués dans la régulation des processus de prolifération et de différenciation cellulaire. Les principaux types de transformations connues qualitatives et/ou quantitatives sont représentés par

• Des mutations, affectant parfois qu’une seule base
• Des translocations chromosomiques comme
• Un déplacement d’un proto-oncogène vers une zone à transcription active
• La synthèse d’un gène hybride codant pour une protéine oncogène
• L'insertion d’un promoteur viral
• L'amplification génique (2 exemplaires de proto-oncogènes par cellule)

Ceci aboutit à la synthèse de deux type protéines.

La production d'une protéine anormale

C’est la conséquence d’une mutation portant sur les séquences codantes du gène, c’est-à-dire sur les parties permettant la construction d’une protéine. Cette mutation entraîne, alors, la transcription d'une protéine anormale dite oncogénique. Cette protéine ressemble à la protéine normalement codée par le gène correspondant mais possède des propriétés anormales.
Elle peut être mise en évidence par le dosage dans le sang de la protéine qui est alors ce que l'on appelle un marqueur tumoral .

L'augmentation de la production d'une protéine normale

Elle est observée lorsque la mutation touche les séquences régulatrices ou non-codantes du gène, c’est-à-dire celles qui n’induisent pas la synthèse d’une protéine. Cette modification quantitative entraîne la production en quantité anormale d'une protéine normale.

LES PROTÉINES ONCOGÉNIQUES

LES ONCOPROTÉINES

Elles sont transcrites à partir des gènes mutés impliquées dans des fonctions cellulaires primordiales. Le dérèglement de ces fonctions cellulaires essentielles entraîne la prolifération tumorale.
Elles interviennent dans la série d'évènements qui vont de la transmission de signaux extracellulaires par l'intermédiaire de récepteurs de surface de la cellule à la commande directe sur le noyau de la mise en route des signaux commandant la division cellulaire. Celles impliquées dans la transduction des signaux de prolifération…

LES DIFFÉRENTES FAMILLES

Les facteurs de croissance

Les principaux facteurs de croissance cellulaire sont :

• Le facteur plaquettaire de croissance (PDGF)
• Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF)
• Le facteur épidermique de croissance (EGF)
  

Par exemple, la protéine codée par l'oncogène sis , est un analogue anormal du PDGF ( Platelet Derived Growth Factor ). Cette protéine mutée ne peut agir que si la cellule possède à sa surface un récepteur auquel elle peut se lier. Si le récepteur est présent, les cellules peuvent alors se multiplier et proliférer.

Les récepteurs des facteurs de croissance

Un récepteur peut être comparé à un trou de serrure. La protéine spécifique du récepteur, le ligand, peut être comparée à la clé de la serrure. S’il s’agit de la bonne clé, le récepteur transférera l’information aux circuits de trasduction à l'intérieur de la cellule qui à son tour synthétisera des protéines spécifiques.
Les récepteurs à la surface d’une cellule sont des protéines. Ces protéines peuvent muter et se comporter anormalement. Par exemple, la protéine codée par l'oncogène erb B , est un analogue muté du récepteur cellulaire du facteur de croissance épidermique EGFR ( Epidermal Growth Factor Receptor ).
La stimulation de ce récepteur entraîne la transmission d'un signal qui permet de stimuler la division cellulaire par l'intermédiaire de l’activation d’une enzyme, la tyrosine kinase. Une des explications avancée serait que la protéine oncogénique posséderait la même capacité fonctionnelle mais serait insensible aux systèmes de régulation, ce qui aurait pour effet le détournement des processus de division cellulaire au profit de la prolifération tumorale.
D’autres récepteurs peuvent, aussi, être en cause comme, par exemple le récepteur Erb-B2, impliqué dans certains cancers du sein ou le récepteur Kit.

Une oncoprotéine simulant une activité enzymatique normale….

La transmission des informations reçues par une cellule fait appel à des processus complexes impliquant des protéines spécifiques : les enzymes. Parmi ces enzymes, les protéines kinases membranaires sont très importantes pour la transmission des informations vers le noyau de la cellule. Par exemple les protéines kinases membranaires, codées par le gène src du RSV exercent un rôle régulateur important dans le fonctionnement de nombreuses protéines cellulaires, comme les protéines du squelette cellulaire ou les protéines impliquées dans l’inflammation.

Une oncoprotéine stimulant l’activité du noyau de la cellule….

Les protéines oncogéniques dites transformantes sont codées par les gènes c-myc . Elles sont présentes dans le noyau. Elles agissent vraisemblablement en stimulant la division cellulaire en agissant au début du cycle cellulaire.

Les autres oncoprotéines

Elles peuvent appartenir aux classes suivantes

• Les protéines contrôlant le cycle cellulaire
• Les cyclines, comme la cycline D1
• Les kinases cycline-dépendantes, Cdk4
• Les phosphatases, comme la Cdc25
• Les protéines régulant négativement l’apoptose
• Les protéines de la famille Bcl2 : Bcl2, Bcl-X1
• La survivine
• Les protéines permettant l’immortalisation des cellules, comme la télomérase,
  
• Les protéines impliquées dans la dissémination des cellules et les métastases
• Les métalloprotéinases
• Les protéines assurant l’adhésion cellulaire
• Les protéines stimulant l’angiogenèse, comme les facteurs de croissance angiogènique VEGF

Toutes ces protéines sont des cibles potentielles pour les nouvelles thérapeutiques du cancer, les biochimiothérapies.

Les gènes suppresseurs de tumeurs limitent la prolifération

LEUR RÔLES

Ces gènes ont pour fonction de freiner le déclenchement de la division cellulaire. Par extension, on considère maintenant comme gène suppresseur de tumeur, tout gène dont la perte de fonction contribue à l’oncogenèse.
Contrairement aux oncogènes, ces gènes ont une action dite récessive, c'est à dire que les deux copies du gène doivent être mutées pour qu'il n'y ait plus la fonction de frein à la division cellulaire.
On connaît une vingtaine de gènes qui sont des suppresseurs de tumeurs. Les plus connus sont les gènes P53, PTEN, Rb et ATM.

LES PROTÉINES ANTI-ONCOGÉNIQUES

La protéine oncogénique p105-Rb

Elle est codée par le gène suppresseur Rb ( Rb car dérivant d’un rétinoblastome qui est tumeur rare de l’enfant affectant la rétine de l’œil). Cette protéine appartient au système de contrôle de la prolifération cellulaire. Elle représente le point d'impact de l'activité de certains oncogènes.
La protéine codée par ces oncogènes agit par formation d'un complexe avec p105-Rb qui entraîne l'inactivation de l’oncogène.

La protéine p53

Le gène P53 , situé sur le chromosome 17, code pour une phosphoprotéine nucléaire de 393 acides aminés qui est encore appelé le gardien du génome. Elle protège la cellule des réarrangements génomiques ou de l'accumulation de mutations et supprime la transformation cellulaire due à l’activation d'oncogènes ou à la perte de la voie suppressive de tumeur.
Ce gène est le siège fréquent d’anomalies au cours des cancers. Si le génome, c'est-à-dire l'ADN, d’une cellule devient anormal à la suite d’une mutation, la protéine p53 agit comme un agent qui provoque soit l'arrêt de la division cellulaire soit l'apoptose qui est la mort cellulaire programmée ou suicide de la cellule. L'ensemble de ces phénomènes contribue à la stabilité de l'intégrité génétique.
Les cellules tumorales présentant une mutation du gène p53 ne sont plus capables d'assurer le maintien de l’intégrité génétique et la cellule ne reçoit donc plus de signal d'arrêt de division et d’apoptose. Elle ne peut donc plus être éliminée et peut continuer à proliférer. Son génome devient moins stable. Il est alors susceptible d'accumuler des mutations permettant l'émergence de clones cellulaires de malignité accrue.

Les ARN interfèrants

UNE GRANDE DÉCOUVERTE A L'ORIGINE D'UN PRIX NOBEL...

Leurs rôles

Ces petits bouts d'ARN proviennent de gènes qui leur sont propres et dont ils sont les uniques produits. Les microARN sont, en fait, complémentaires aux ARN messagers (mARN). Lorsqu'ils se fixent à eux, les ARN messagers ne peuvent plus être traduits en protéines. Des centaines de ces microARN ont été découverts cours des dernières années.

Leur structure

Ce sont des ARN simple-brin longs d'environ 21 à 24 nucléotides qui ne codent pas pour la production de protéines. Il existe plusieurs centaines de gènes de microARN dans les génomes de la plupart des cellules.
Les ARNmi sont des répresseurs post-transcriptionnels En s'appariant à des ARN messagers (mARN), ils guident leur dégradation, ou la répression de leur traduction en protéine.

Les gènes des ARNmi

Ils sont transcrits sous la forme de longs précurseurs, appelés « pri-ARNmi ». Ces précurseurs sont clivés par une enzyme de la famille Dicer, en un produit intermédiaire, appelé « pre-ARNmi ».
Le pre-ARNmi est un ARN long d'environ 70 nucléotides, replié en tige-boucle imparfaite par complémentarité de bases entre la première moitié et la deuxième moitié de sa séquence.
Le pre-ARNmi est ensuite clivé par une enzyme cytoplasmique, de la famille Dicer, pour libérer un petit ARN double-brin.
Celui-ci, long d'une vingtaine de paires de bases, avec environ 2 nucléotides simple brin à l'extrémité 3' de chaque brin est imparfaitement apparié à une molécule similaire (petit ARN long d'une vingtaine de nucléotides), appelé « ARNmi ».
Au cours de la dernière étape de la maturation de l’ARNmi, ce duplex est ouvert. Le ARNmi s'associe avec une protéine de la famille Argonaute formant ainsi le complexe « RISC », alors que l’ARNmi est dégradé.
Les enzymes Dicer sont également responsables de la production de petits ARN interférents (ou siRNA) à partir de longs ARN double-brin, au cours du processus d'interférence à ARN.

Les siRNA

Les petits ARN interférants (ARNsi) pour (small interfering siRNA) remplissent de nombreuses fonctions, en particulier celle de l'inhibition post-transcriptionnelle des gènes. Les rôles du transcriptome C’est une entité dynamique, en permettant ou non la transcription de protéines, permet à la cellule de s’adapter finement en permanence, par rapport :

• Au contexte génétique, en inactivant ou en surexprimant des gènes
• A l’environnement, extérieur (nutriments, oxygénation) ou tissulaire, au stress
• Au stade du développement, cycle cellulaire, temps…

L'INTERFÉRENCE A L'ARN

De quoi s'agit-il ?

C’est un processus cellulaire permettant la régulation de l'expression génique au niveau de la transcription (transcriptionnel) et après la transcription c’est-à-dire lors de la synthèse des protéines (post-transcriptionnel). La spécificité de cette répression provient de petits segments d’ARN d'une vingtaine de nucléotides, les « siARN » et les « microARN » (ARNmi), considérés jusqu'à tout récemment comme des produits de dégradation métabolique.

De la théorie vers de grands espoirs thérapeutiques…

On connaît maintenant plus de 200 microARN. Dès aujourd’hui, de nombreuses équipes de chercheurs ont montré que certains micro-ARN sont soit surexprimés soit non exprimés, dans certains types de tumeurs. Parmi ceux-ci, on peut citer :

• Les miR-15 et le miR-16 sont impliqués dans la leucémie lymphoïde chronique
• Les miR-143 et le miR-145 sont importants dans la cancérogenèse des cancers colorectaux
• Le miR-155 /BIC stimule la prolifération des lymphomes « B » à grandes cellules
• Le cluster miR-17-miR-92 est impliqué dans les lymphomes “B”
• Le Let-7 est non exprimé dans certains cancers du poumon
• Le miR-125b est inhibé dans les cancers du sein
• Le miR-221 est surexprimé alors que le miR-128 et le miR-181a,b,c ne sont pas exprimés dans les glioblastomes

Mise à jour

23 juillet 2011